肝炎:肝纖維化的治療措施
從上述看來，盡管在膠原代謝各項(xiàng)環(huán)節(jié)均有治療的實(shí)驗(yàn)性研究，但確立一個有效而副作用少的治療藥物尚須長期努力?！ uCH等報道，用反義寡核苷酸（ASO）DNA，以乏涎粘蛋白多賴氨酸（AsORPL）為載體，導(dǎo)向作用于3-T-AsGR細(xì)胞，見到ASOE及ASOC能分別抑制Ⅰ型前膠原mRNA的73%及67%。這一工作為基因治療抗肝纖維休開闊了前景?！ ∷?、基因治療 目前對促進(jìn)膠原酶活性藥物的研究僅處于起步階段。但本類藥物的臨床意義重大，因?yàn)榇龠M(jìn)過度沉積之膠原的降解就有可能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的肝纖維化。LieberC.S等報道不飽和卵磷脂（PUL）能減輕狒狒的酒精性肝硬化，進(jìn)一步經(jīng)體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)它對Ⅰ型前膠原mRNA的表達(dá)無影響，但能使貯脂細(xì)胞的膠原酶活性升高一倍。這提示促進(jìn)降解活性可能是PUL治療狒狒酒精性肝纖維化的作用機(jī)制。目前正在進(jìn)行多中心的臨床實(shí)驗(yàn)。 三、促進(jìn)膠原降解的治療 其中含β-氨基丙晴及氨基乙晴，能抑制賴氨酰氧化酶的活性，阻止膠原纖維的架橋連結(jié)，對肝纖維化目前僅限于實(shí)驗(yàn)研究，尚未用于人的肝纖維化?！ ?.山黧豆素（Lathyrogen） 其基本作用為阻止切斷前膠原分子兩端的肽，以致不能形成膠原分子，且使膠原穩(wěn)定性受損，首先試用的是精氨酸及其類似物（Convanine），尚未用于動物實(shí)驗(yàn)及人體治療。 5.前膠原向膠原轉(zhuǎn)化的抑制物 此類化合物有吖丁啶（AzetidineCarboxylicacid），順-4-羥基脯氨酸等，它可取代脯氨酸而結(jié)合到前膠原中，形成非螺旋膠原。這種膠原易為蛋白酶水解，以致細(xì)胞外基質(zhì)的形成減少。目前僅在大鼠體內(nèi)作過實(shí)驗(yàn)見到減少膠原的效果。其毒性較大，也尚未試用于人?！ ?.脯氨酸類似物（ProlineAnalogs） 雙吡啶（αα''''-dipyridy1）能絡(luò)合鐵離子而抑制脯氨酸羥化酶的活性，使新合成的膠原α-肽鏈因羥化受抑不能形成三股螺旋而在細(xì)胞內(nèi)被釋放；最近又發(fā)現(xiàn)它能降低Ⅰ型膠原mRNA的穩(wěn)定性從而使膠原合成減少。其抗纖維化作用尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。D-青化酶胺是銅離子絡(luò)合劑，而銅離子是賴胺酰氧化酶的重要輔助因子，故本藥能抑制該酶的活性，使新分泌出來的膠原不能相互交聯(lián)；它對肝豆?fàn)詈俗冃杂休^好的療效，但對其他原因所致的人類及動物肝纖維化無明顯療效，且長期應(yīng)用副作用較大。 3.金屬離子絡(luò)合劑 實(shí)驗(yàn)證明它能抑制脯氨酸的羥化，減少羥脯氨酸的形成，因而減少前膠原三股螺旋α肽鏈的穩(wěn)定性。曾有兩個吡啶化合營企業(yè)物，Pyridine2，4-dicarboxylate（2，4-PDCA）和Pyridine2，5-dicarboxylate，于動物實(shí)驗(yàn)有抗肝纖維化的效果，但因副作用已中止臨床試驗(yàn)?！ ?.脯氨酸-4-羥化酶抑制物 治療組30例，曾作連續(xù)肝活檢，其中9例有組織學(xué)的好轉(zhuǎn)，而安慰劑組14例做了連續(xù)肝活檢，無1例好轉(zhuǎn)（P=0.002），此一研究提示秋水仙堿對延長存活率有一定作用。但其它一些臨床研究不能證實(shí)這一結(jié)果，如曾有人（1987，1988）用秋水仙堿治療原發(fā)性膽汁性逐步形成硬化，見其未能阻止肝纖維化的進(jìn)展。WangY.C.（1994）曾用雙盲隨機(jī)對照的方法治療乙型肝炎肝硬化100例，與對照組相比較，無論肝組織學(xué)改變、血清纖維化指標(biāo)、病情發(fā)展以及病死率等方面，秋水仙堿組均未見療效?？磥肀酒吩诳估w維化治療上希望不大?！ 〈怂幵趪鴥?nèi)外試用于臨床。實(shí)驗(yàn)研究提示：秋水仙堿是抗微管藥物，抑制微管蛋白聚合，從而干擾細(xì)胞的膠原分泌。它還能刺激膠原酶的活性，增強(qiáng)降解，又能作用于巨噬細(xì)胞，抑制單核細(xì)胞因子，抑制生長因子的釋放，減少白細(xì)胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等對秋水仙堿治療肝硬化做了多年的觀察。他們采取了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的方法。在14年中隨訪觀察了100例肝硬化患者（54例為酒精性，41例為肝炎性，14例為其它原因所致）。觀察結(jié)果表明，中位存活時間治療組為11年，安慰劑組為3.5年（P=0.0006）。10年累積生存率分別為56%和20%（P=0.0006）?！ ?.秋水仙堿（Colchicine） 二、作用于前膠原mRNA轉(zhuǎn)譯后的環(huán)節(jié) 已知前膠原兩端肽（非球形伸展部）可由特殊的肽酶所切斷，切下來的肽，如氨基礎(chǔ)肽（即PⅢP）可反饋地抑制前膠原合成。在正式應(yīng)用之前，尚需進(jìn)行詳盡的分子生物學(xué)研究，目前無有關(guān)用它治療的報道?！ ?.前膠原肽 此類藥物反式維甲酸（Trans-retinoicAcid）和順序式維甲酸（B-cis-retinoicAcid），減少Ⅰ型膠原及其mRNA的合成，減少單核細(xì)胞分泌膠原酶，但因它又是Ito細(xì)胞內(nèi)含物，故有增加Ⅰ型或Ⅲ型膠原的可能，不見得宜于治療肝纖維化?！ ?.類視黃醇類物質(zhì)（Retinoids） 前列腺素有廣泛的生物活性。已知在膽堿缺乏性大鼠，16，16-Dimethy1ProstanglandinE2(DEMG)能減少纖維化及脂肪沉積，機(jī)制可能是抑制肝內(nèi)Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)。又有工作說明它可增加細(xì)胞內(nèi)cAMPR從而增加細(xì)胞內(nèi)降解。同時能增加肝血流、改變膜流動性，改變血中胰島素及胰高血糖素的水平。抑制巨噬細(xì)胞釋放炎性因子。但目前尚未用于人的肝纖維化?！ ?.前列腺素類似物 實(shí)驗(yàn)上見到，它在細(xì)胞培養(yǎng)及整體動物中抑制Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)，使肝細(xì)胞及成纖維細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原mRNA水平降低，從而抑制膠原的合成。但因長期應(yīng)用全身副作用較多，很少用于抗肝纖維化治療。治療自身免疫性慢性肝炎，雖可致臨床緩解，但并不能阻止纖維化的形成?！ ?.腎上腺皮質(zhì)激素 γ-干擾素能抑制貯脂細(xì)胞的激活、增殖、降低α-Actin，Ⅰ、Ⅳ型膠原及纖維連結(jié)蛋白的mRNA穩(wěn)態(tài)水平，國外有臨床報道小劑量應(yīng)用副作用輕微，治療肝纖維化可能有效。α-干擾素有抗病毒作用，且能使慢性丙肝患者組織中Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA降低，肝纖維化減輕，但在另一方面，γ-干擾素又能啟動巨噬細(xì)胞生成IL-1、TNF-α，后兩者能刺激貯脂細(xì)胞的DNA合成與增殖。它可能不利于肝纖維化。這兩方面作用的凈效應(yīng)如何，尚需進(jìn)一步觀察。 1.干擾素 一、抑制膠原合成 肝纖維化是多種病因發(fā)展為肝硬化的共同病理基礎(chǔ)，近年來，隨著對肝纖維化機(jī)制的深入了解，特別是ECM的合成與降解的分子生物學(xué)的深入了解，許多研究工作設(shè)想在ECM代謝，尤其膠原合成與降解各環(huán)節(jié)上采取治療措施，現(xiàn)將其中主要的分述于下?！ 、軐ΠY及恢復(fù)肝功能的治療?！ 「卫w維化的治療措施③如已發(fā)展至肝硬化，則需對其合并癥進(jìn)行防治； 肝纖維化的治療措施②對抗肝纖維化發(fā)生發(fā)展的治療； 肝纖維化的治療措施①針對致病因子，治療原發(fā)病。如抗肝炎病毒，治療血吸蟲病，防治酒精中毒等； 抗纖維化的治療旨在減輕纖維化的程度、延緩其發(fā)展，乃至逆轉(zhuǎn)其病理進(jìn)程。為此抗纖維化的治療應(yīng)包括：
