肝炎:治療肝病方法
免疫調(diào)節(jié)急性HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸依賴于宿主抗病毒反應(yīng)的質(zhì)量和強(qiáng)度，確切地說(shuō)，感染肝細(xì)胞內(nèi)的HBV可能是被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)清除的，其可能機(jī)制為：①抗原活化CTL直接殺死HBV，并導(dǎo)致感染肝細(xì)胞破壞；②CTL分泌細(xì)胞因子(IFN－γ和TNF－α)通過(guò)非細(xì)胞溶解方式清除HBV導(dǎo)致病毒破壞(不破壞肝細(xì)胞)，通過(guò)抑制病毒復(fù)制和基因表達(dá)清除大量肝細(xì)胞內(nèi)的HBV。耐受是病毒特異性的而非普遍的免疫抑制。許多實(shí)驗(yàn)研究提示CD8＋、MHCⅠ型CTL能從感染的細(xì)胞中清除病毒。因此，可用T細(xì)胞HBeAg抗原決定簇疫苗治療慢性HBV感染者。 反義寡脫氧核苷酸和核酶反義寡脫氧核苷酸通過(guò)在HBVDNA的正反義兩鏈之間形成雜交，而阻斷基因的表達(dá)。在最近一項(xiàng)研究中，反義寡脫氧核苷酸使Pekin鴨DHBV的復(fù)制與基因表達(dá)受到長(zhǎng)期抑制。核酶代表抑制病毒復(fù)制的另一種分子機(jī)制，它們是反義寡脫氧核苷酸催化劑，后者能在特定位點(diǎn)切割RNA?！ ÷?lián)合治療在近期的一些研究中，干擾素(10MU)每周3次，共16周，加拉米夫定每日100mg，24周，有效率達(dá)29％；與之相比，單用一種藥的有效率為18％～19％，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性?！ ≈委煾尾》椒?核苷與核苷酸類(lèi)似物包括拉米夫定、泛昔洛韋、阿地福韋、dipivoxil和洛布卡韋。它們可抑制HBVDNA的復(fù)制。在大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，病人口服拉米夫定100mg/日，共12個(gè)月，有16％～32％的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBVDNA減少至<1.5pg/ml或<50萬(wàn)拷貝/ml，而對(duì)照組的有效率僅為6％。大多數(shù)病人的肝組織學(xué)有改善。治療肝病方法6～18個(gè)月的持久有效率>80％。如延長(zhǎng)拉米夫定治療時(shí)間(>6個(gè)月)，有15％～30％的病人HBVYMDD位點(diǎn)出現(xiàn)突變，這導(dǎo)致拉米夫定療效下降。對(duì)拉米夫定有效的最好預(yù)測(cè)因子是基線ALT水平高于正常值上限兩倍，而ALT正常患者的療效并不比對(duì)照組好。HBVDNA水平不是HBeAg陰轉(zhuǎn)的預(yù)測(cè)因子，治療20周內(nèi)病人HBVDNA降至1萬(wàn)拷貝/ml以下者，有效的可能性較大。最佳劑量為100mg/日，盡管較大劑量(300mg/日)可使HBVDNA下降更快，但是治療3～6個(gè)月后，HBVDNA清除率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率相似。一項(xiàng)亞洲的研究顯示，延長(zhǎng)拉米夫定的療程至3年，可使HBeAg陰轉(zhuǎn)率升至65％。 大劑量干擾素比小劑量更有效，但副作用也增加。治療6個(gè)月不比3個(gè)月更有效，盡管干擾素治療4或6個(gè)月，HBsAg陰轉(zhuǎn)率顯著增高。女性療效比男性好，中國(guó)病人有效率較低。治療肝病方法在肝硬化病人中，病情較嚴(yán)重者(Child－PughB或C級(jí)者)療效差?！ ≈委煾尾》椒?干擾素,最近一項(xiàng)15個(gè)研究的薈萃分析，評(píng)價(jià)了干擾素的療效。與未治療的對(duì)照組相比，HBsAg陰轉(zhuǎn)率高6％，HBeAg陰轉(zhuǎn)率高21％。HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為20％(檢測(cè)閾為1.5～30.0pg/ml或50～100萬(wàn)拷貝/ml)。如用PCR檢測(cè)，則HBVDNA陰轉(zhuǎn)率將降低。干擾素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是較好的治療方案。治療有效的預(yù)測(cè)因子是治療前病毒負(fù)荷量低(HBVDNA<100pg/ml或<3300萬(wàn)拷貝/ml)、ALT高(大于正常上限的3倍)、肝臟有活動(dòng)性壞死性炎癥(包括胞漿HBcAg陽(yáng)性)和HIV陰性。 治療有效肝病的定義為，用非PCR技術(shù)檢測(cè)，HBVDNA從血中持久清除，HBeAg陰轉(zhuǎn)、出現(xiàn)抗HBe，ALT值降至正常。當(dāng)感染由復(fù)制期轉(zhuǎn)為整合期時(shí)，治療肝病方法通常的結(jié)局是緩解而非治愈。治療肝病方法在美國(guó)，干擾素和拉米夫定是目前唯一批準(zhǔn)用于治療乙肝的藥物。有效治療肝病方法的目標(biāo)是：①抑制病毒復(fù)制和清除病毒；②減輕癥狀；③減輕炎癥，改善肝功能；④預(yù)防進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌；⑤提高病人的生存率。目前有很多治療慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子、抗纖維化、反義寡核苷酸、核酶等。
