治療的總體目標(biāo)
慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。
慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。
干擾素治療
薈萃分析表明，HBeAg陽性病人經(jīng)普通干擾素α（普通IFNα）治療4～6個月后，治療組和未治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（雜交法）分別為37％和17％，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33％和12％，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為7.8％和1.8％，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學(xué)病變程度呈正相關(guān)（Ⅱ）。有關(guān)HBeAg陰性病人的4次隨機(jī)對照試驗表明，治療結(jié)束時應(yīng)答率為38％～90％，但持久應(yīng)答率僅為10％～47％（平均24％）（Ⅰ）。有學(xué)者報道，普通IFNα療程致少1年才能獲得較好的療效（Ⅱ）。普通IFNα（5MU皮下注射，每日1次）治療慢性乙型肝炎病人，其中部分病人可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)病人甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化病人時，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為＜1％（Ⅱ）
國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗顯示，用聚乙二醇化干擾素α-2α（PegIFNα-2α）（40KD）治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（87％為亞洲人）48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32％；HBeAg陰性病人（60％為亞洲人）治療48周后隨訪24周，HBV-DNA＜2×104拷貝／ml的病人為43％，隨訪48周時為42％。亞太地區(qū)一項Ⅱ期臨床研究顯示，每周1次PegIFNα-2α（40KD）治療24周，隨訪24周時的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于普通IFNα（32％：25％，＜0.05）。單用PegIFNα-2b（12KD）或與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，兩HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均為29％。PegIFNα-2a（40KD）在我國已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。
對普通IFNα治療后復(fù)發(fā)的病人，再用普通IFNα治療仍可獲得療效（Ⅱ），亦可換用其他普通干擾素α亞型、PegIFNα-2α或核苷（酸）類似物治療（Ⅲ）
（1）干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素
有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：①治療前高ALT水平；②HBV-DNA＜2×108拷貝／ml；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝臟纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治療前HBV-DNA、ALT水平及病人的性別是預(yù)測療效的主要因素（Ⅱ）。治療12周時的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要。
?。?）干擾素治療的監(jiān)測和隨訪
治療前應(yīng)檢查：①生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV的基線狀態(tài)或水平；④對于中年以上病人，應(yīng)做心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾??；⑥尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測以排除妊娠。
治療過程中應(yīng)檢查：①開始治療后的第1個月，應(yīng)每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；②生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；④其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應(yīng)每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應(yīng)先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療；⑤應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的病人，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。
?。?）干擾素的不良反應(yīng)及其處理。
干擾素的主要不良反應(yīng)包括
?、倭鞲袠影Y候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀（Ⅲ）。隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。
?、谝贿^性骨髓抑制：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤1.0×109／L，血小板＜50×109／L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.75×109／L，血小板＜30×109／L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。
?、劬癞惓＃嚎杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評估病人的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應(yīng)（Ⅲ），但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFNα。
?、芨蓴_素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾?。喊辜谞钕倏贵w、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分病人可出現(xiàn)甲狀腺疾?。谞钕俟δ軠p退或亢進(jìn)）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。
?、萜渌僖姷牟涣挤磻?yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時，應(yīng)停止干擾素治療。
?。?）干擾素治療的禁忌證：干擾素治療的絕對禁忌證包括妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲、未戒斷的酗酒（或）吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病。
核苷（酸）類似物治療
?。?）拉米夫定（lamivudine）：國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗表明，每日口服100mg可明顯抑制HBVDNA水平，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16％、17％、23％、28％和35％；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機(jī)對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率。在失代償期肝硬化病人也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。
對乙型肝炎肝移植病人，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG聯(lián)用。
隨用藥時間的延長病人發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高（第1、2、3、4年分別為14％、38％、49％和66％），從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償。另外，部分病人在停用本藥后，會出現(xiàn)HBVDNA和ALT水平升高，個別病人甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA已批準(zhǔn)拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪恕?br />
?。?）阿德福韋酯（adefovirdipivoxil）：目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮病毒作用。阿德福韋是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機(jī)雙盲安慰藥對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎病人，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBVDNA復(fù)制，應(yīng)用1、2、3年時的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率（＜1000拷貝／ml）分別為28％、45％和56％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12％、29％和43％；其耐藥發(fā)生率分別為0％、1.6％和3.1％；治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0、3.0％和5.9％～11％。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化病人均有效。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg劑量對腎功能影響較小，每日10mg，治療48～96周，有2％～3％病人血清肌酐較基線值上升＞0.5mg／dl（44.2μmol／L）。因此，對應(yīng)用阿德福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐和血磷。
阿德福韋酯已獲我國SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪?。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。
?。?）恩替卡韋（entecavir）：恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥類似物。Ⅱ～Ⅲ期臨床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBVDNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定；Ⅲ期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA復(fù)制。對初治療病人治療1年時的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD變異病人治療1年時的耐藥發(fā)生率為5.8％。我國SFDA也已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎病人。
（4）應(yīng)用核苷（酸）類似物治療時的監(jiān)測和隨訪：治療前檢查：①生物化學(xué)指標(biāo)包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；②病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線狀態(tài)或水平；③根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前后可行肝組織學(xué)檢查。
治療過程中應(yīng)對相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測和隨訪，以評價療效和提高依從性：①生物化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；②病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；③根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo)。
無論治療前病人HBeAg陽性或陰性，于治療1年時仍可檢測到HBV-DNA，應(yīng)改用其他抗病毒治療（可先重疊用藥1～3個月）。但對肝硬化或肝功能失代償病人，不可輕易停藥。
免疫調(diào)節(jié)治療
免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性治療方法。胸腺肽α1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全，對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷（酸）類似物治療的病人，有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月（Ⅱ-3）。
其他抗病毒藥物及中藥治療
苦參素（氧化苦參堿）系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射藥及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗加以驗證。
中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗證。
關(guān)于聯(lián)合治療
?。?）不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。對IFNα、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究（Ⅱ-2）。
?。?）不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎病人（Ⅰ）
?。?）有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實。
（4）干擾素或拉米夫定與其他藥物（包括中草藥）聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實。
