丙肝HCV基因結(jié)構(gòu)與疫苗研制中的問題
HCV屬黃病毒科丙型肝炎病毒屬，為單股正鏈RNA病毒，基因組全長9.6 kb，其5′端有一個319-341 nt結(jié)構(gòu)較為保守的非翻譯區(qū)（untranslated region, 5′-NTR）。后面為一個連續(xù)的開放閱讀框架（open reading frame, 0RF），可編碼一個多聚蛋白前體，此多聚蛋白前體由宿主和病毒的信號肽酶剪接成3個結(jié)構(gòu)蛋El（Core、E1、E2）和7個非結(jié)構(gòu)蛋白（P7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）。HCV C蛋白由191個氨基酸殘基組成，是HCV基因組中較為保守的結(jié)構(gòu)區(qū)域。5′UTR區(qū)最為保守，而3′UTR對于HCV RNA的正常復(fù)制是不可缺少的。
由于HCV基因序列存在高度變異性，
丙肝疫苗的研制面臨很多的挑戰(zhàn)：①HCV RNA和病毒蛋白變異性很大，有6種基因型及50多種基因亞型，因而，研制一種可望全球通用的丙肝疫苗十分困難。②HCV準種的存在，是丙肝疫苗研制的又一障礙，即感染人體的HCV為一群不同的HCV株，且在體內(nèi)極易發(fā)生突變，尤其是在HVR1區(qū)，這就使變異的HCV株可能逃避疫苗已建立的保護性免疫監(jiān)視，這些準種的性質(zhì)及復(fù)雜性也影響預(yù)防和治療的成功率。深入的系統(tǒng)進化分析可將HCV分成至少6個主要的基因型和至少70個不同的亞型。其中基因型1、2、3型在我國分布最廣。大多數(shù)HCV感染者都有抗HCV核心蛋白、NS3和NS4的抗體，但是這些抗體的中和作用不明顯，并且感染了HCV后抗-HCV陽性的黑猩猩受到同源或異源HCV株攻擊后，仍可再次發(fā)病。臨床也發(fā)現(xiàn)丙型
肝炎可以多次復(fù)發(fā)。③缺乏易獲的合適的HCV培養(yǎng)系統(tǒng)及HCV感染動物模型。目前，黑猩猩是HCV感染的唯一動物實驗?zāi)Ｐ?，但黑猩猩價格昂貴，數(shù)目少，且屬頻危動物。另外，黑猩猩感染HCV后其轉(zhuǎn)歸也不完全與人類相同。研究發(fā)現(xiàn)，自然感染HCV后痊愈的黑猩猩仍能再次感染同型HCV，提示HCV的自然感染仍不能誘導(dǎo)保護性免疫。④HCV致病的免疫學(xué)機制尚未完全澄清，保護性表位亦未得到確認，以上這些都嚴重限制了HCV疫苗的研發(fā)。
