乙肝病毒感染的自然史

　 　　乙肝病毒與其他一切微生物一樣，存在于日常生活的許多角落和場合，人們往往在不經(jīng)意之間感染上乙肝病毒。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國將有60%左右的人感染過乙肝病毒。但各人感染過乙肝病毒的后果各有不同，部分人（尤其是成年人）感染乙肝病毒后都會(huì)憑借自身正常的免疫能力將乙肝病毒徹底清除，不留后患；少數(shù)人（尤其年幼者）感染乙肝病毒后，由于自身免疫能力的缺陷，不能將乙肝病毒徹底清除，致使乙肝病毒滯留于體內(nèi)，成為乙肝病毒攜帶者，到了一定時(shí)候，導(dǎo)致慢性乙肝，重者形成肝硬化，甚至演變?yōu)樵l(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）。
　　
　　《防治指南》提示：人感染乙肝病毒后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性乙肝病毒感染。感染時(shí)的年齡是影響乙肝慢性化的最主要原因。乙肝病毒可以感染任何年齡的人，不同的感染方式和年齡有不同的自然過程。乙肝病毒感染后的慢性攜帶率與感染的年齡密切相關(guān)，年齡越小，慢性化的可能性越大。通常新生兒期感染乙肝病毒慢性化率為90%，5歲以下兒童感染乙肝病毒后的慢性化率為30%，而≥5歲人群感染乙肝病毒后的慢性化率為＜5%。
　　
　　《防治指南》提示：乙肝病毒感染的自然史，一般可分為三個(gè)時(shí)期，即免疫耐受期、免疫清除期及非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期。
　　
　　一、免疫耐受期
　　
　　患者因免疫系統(tǒng)受到干擾或功能不足而無法在急性感染時(shí)將乙肝病毒清除而成為乙肝病毒攜帶者。這種對外來病原體不產(chǎn)生免疫反應(yīng)的現(xiàn)象稱為免疫耐受。在此期中由于機(jī)體免疫系統(tǒng)不對躲藏在肝細(xì)胞內(nèi)的乙肝病毒發(fā)動(dòng)攻擊，宿主與病毒均和平共處相安無事。
　　
　　免疫耐受期的主要特點(diǎn)是乙肝病毒復(fù)制活躍，血清乙肝表面抗原（HBsAg）和e抗原（HBeAg)陽性，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）滴度較高（＞105拷貝/ml），血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常。
　　
　　二、免疫清除期
　　
　　免疫耐受是一個(gè)主動(dòng)而可變的免疫步驟，在免疫耐受期的患者會(huì)隨著時(shí)間推移而遞減其對乙肝病毒的免疫耐受，逐漸會(huì)對乙肝病毒產(chǎn)生免疫清除反應(yīng)，并使肝細(xì)胞受到損傷。臨床上患者可有輕至中度的疲倦或不適感，但有許多人沒有任何癥狀。血清乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）滴度＞105copies/ml（拷貝/毫升），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸甚至發(fā)生急性肝功能衰竭（重型乙肝）的臨床表現(xiàn)。在病毒未被完全清除前，血清乙肝e抗原（HBeAg）及乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）仍陽性，但滴度較免疫耐受期時(shí)低。
　　
　　三、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期
　　
　　當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)將絕大多數(shù)的乙肝病毒消滅之后便進(jìn)入此期。這時(shí)，病毒數(shù)量極少，故血清乙肝病毒e抗原（HBeAg)及乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）多轉(zhuǎn)為陰性，乙肝e抗體（抗HBe）陽性。由于機(jī)體免疫反應(yīng)已經(jīng)停止，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）均恢復(fù)正常，肝組織學(xué)無明顯炎癥。所以有的資料稱為感染后恢復(fù)期。但乙肝表面抗原（HBsAg）仍持續(xù)陽性。陰轉(zhuǎn)率極低，最多為1％~2%。有資料稱＜8%。
　　
　　《防治指南》提示：在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%~10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎；后期為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。
　　
　　兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5年和10年后發(fā)展為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的比例分別為50％和70％。在我國和亞太地區(qū)對非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復(fù)發(fā)作。對一項(xiàng)684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2．1％。另一項(xiàng)對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行平均9年(1～18．4年)隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23％和4．4％。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性，ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性患者。
　　
　　慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3％，5年累計(jì)發(fā)生率約16％。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0％～2％、14％~20％和70％~86％。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計(jì)數(shù)和脾大等。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBVDNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高。
　　
　　HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBVDNA持續(xù)高水平(≥105拷貝／毫升)等。在6歲以前受感染的人群中，約25％在成年時(shí)將發(fā)展成肝硬化和HCC。但有少部分與HBV感染相關(guān)的HCC患者無肝硬化證據(jù)。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要。