中醫(yī)治療肝纖維化

　 　　抗肝纖維化治療的近期目標(biāo)在于抑制肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展；遠(yuǎn)期目標(biāo)在于逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者的肝臟結(jié)構(gòu)與功能，延緩肝硬化及其失代償期的發(fā)生，延長(zhǎng)患者生存期，改善生命質(zhì)量。肝纖維化是一主動(dòng)進(jìn)展與動(dòng)態(tài)變化的復(fù)雜病理，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)與因素，治療策略上應(yīng)涉及肝纖維化發(fā)生的各個(gè)方面，包含治療原發(fā)病或因素，抗肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成與促進(jìn)膠原降解等，這實(shí)際上是一種廣義的抗肝纖維化綜合療法。其中，病因治療是抗肝纖維化的首要對(duì)策，病因的去除，如抗肝炎病毒、殺滅血吸蟲、戒酒等可減輕肝臟持續(xù)損傷，從而促進(jìn)纖維化肝組織的修復(fù)。慢性炎癥反應(yīng)是纖維化形成的前提，抗肝臟炎癥是抗肝纖維化發(fā)展的重要措施，病因與抗感染治療的具體方案見“病毒性肝炎”等相關(guān)治療指南。但是病因與抗感染治療不等于、也不能代替針對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)代謝與肝星狀細(xì)胞活化的狹義抗肝纖維化治療，抑制肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)生成與沉積，促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的主要對(duì)策。肝纖維化治療策略可以概括為：①去除病因；②細(xì)胞保護(hù)／抗氧化；③抗炎癥／免疫調(diào)節(jié)；④抑制肝星狀細(xì)胞(HSCS)活化；⑤調(diào)節(jié)ECM合成和降解：⑥促進(jìn)HSCS凋亡；⑦刺激肝細(xì)胞再生。
　　
　　(一)中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化研究大致可歸納為3個(gè)階段
　　
　　(1)臨床探索時(shí)期(20世紀(jì)50～70年代)。中醫(yī)并無肝纖維化概念，對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)往往與其病變結(jié)果，肝硬化相聯(lián)系，并參照“脅痛”、“癥積”等，以某方加減，進(jìn)行辨證論治。代表性的如王玉潤認(rèn)為肝硬化的主要病位在肝，病機(jī)本質(zhì)是“肝絡(luò)阻塞，血瘀氣滯”，治療上以活血化瘀、行氣通絡(luò)為基本大法，擅長(zhǎng)用“桃紅飲”(《類證治裁》方：桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸尾、威靈仙)化裁。姜春華認(rèn)為“瘀血郁肝是病原，氣虛脾弱是病體”，擅長(zhǎng)用“下瘀血湯”(《金匱要略》方：大黃、桃仁、炒蟲)化裁。關(guān)幼波則認(rèn)為氣虛血滯是早期肝硬化之本，濕熱毒邪稽留血分是標(biāo)，多用健脾益氣、益腎柔肝與活血通絡(luò)之品等。
　　
　　(2)實(shí)驗(yàn)研究時(shí)期(20世紀(jì)70年代末～90年代初)，即中藥抗肝纖維化作用的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，代表性研究為強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯(當(dāng)歸12g，白芍15g，丹參15g，郁金12g，敗醬草30g，梔子12g，牡丹皮12g，生地黃15g，白術(shù)12g，茯苓15g，鱉甲15g，黃芪30g，山楂10g，茵陳10g組成），全方益氣養(yǎng)血、清熱涼血、化瘀軟堅(jiān)，主要用于肝硬化失代償期的治療。丹參、桃仁及其提取物、葫蘆素B、齊墩果酸、甘草甜素等。
　　
　　(3)新藥臨床試驗(yàn)與作用機(jī)制研究時(shí)期(20世紀(jì)90年代以后)，即在中藥新藥研究原則與循證醫(yī)學(xué)原理的指導(dǎo)下，多中心、隨機(jī)對(duì)照、肝活檢組織病理學(xué)等方法評(píng)價(jià)中藥抗肝纖維化臨床療效，并采用現(xiàn)代生命科學(xué)方法研究有效中藥的作用機(jī)制與配伍原理。代表性研究包括復(fù)方861合劑、扶正化瘀方等。
　　
　　(二)國家已批準(zhǔn)的抗肝纖維化中藥制劑
　　
　　1復(fù)方鱉甲軟肝片國藥準(zhǔn)字：Z19991011。由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等11種中草藥組成。功能：軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀解毒，益氣養(yǎng)血。適應(yīng)證：慢性肝炎肝纖維化及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)，氣陰虧虛，熱毒未盡證候者均可使用。用法：口服，每次4片，每日3次(兒童減半)，療程6個(gè)月或遵醫(yī)囑。
　　
　　2扶正化瘀膠囊國藥準(zhǔn)字：Z20020073。由丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、絞股藍(lán)、桃仁、松花粉、五味子(制)組成。功能：活血祛瘀、益精養(yǎng)肝。適應(yīng)證：用于乙型肝炎纖維化屬“瘀血阻絡(luò)、肝腎不足”證者，癥見脅下痞塊，脅肋疼痛，面色晦暗，或見赤縷紅斑，腰膝酸軟，疲倦乏力，頭暈?zāi)繚?，舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔薄或微黃，脈弦細(xì)。用法：口服，每次15g，每日3次，宜飯后服，早期濕熱盛者慎用。
　　
　　3強(qiáng)肝膠囊(丸)國藥準(zhǔn)字：Z109800125。由茵陳、板藍(lán)根、當(dāng)歸、白芍、丹參、郁金、黃芪、黨參、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、六神曲、秦艽、甘草組成。功能：清熱利濕，補(bǔ)脾養(yǎng)血，益氣解郁。適應(yīng)證：用于慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等證屬氣血不足，濕熱蘊(yùn)結(jié)者。婦女經(jīng)期暫停服，胃十二指腸潰瘍或高酸性慢性胃炎減量服用。用法：口服，每次5粒(膠囊)，每日3次。曾治療慢性乙型肝炎治療組45例，對(duì)照組18例，經(jīng)肝組織病理學(xué)評(píng)價(jià)，有改善肝臟炎癥與纖維化作用。
　　
　　經(jīng)驗(yàn)方：復(fù)方861合劑。由丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等10味中藥組成。多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照(證據(jù)等級(jí)、1級(jí))觀察治療組52例、安慰劑組50例慢性乙型肝炎患者，治療前后肝穿刺組織活檢，結(jié)果證實(shí)復(fù)方861有逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎與早期肝硬化肝纖維化作用。漢丹必妥沖劑。由漢防己、丹參、赤芍、敗醬草、馬蹄金、馬鞭草等組成，慢性活動(dòng)性肝炎患者治療組20例，對(duì)照組20例，非隨機(jī)、非雙盲對(duì)照試驗(yàn)(證據(jù)等級(jí)，Ⅱ2級(jí))，經(jīng)肝臟病理組織學(xué)與血清學(xué)檢查評(píng)價(jià)，證實(shí)有抗肝纖維化作用。
　　
　　經(jīng)典方：鱉甲煎丸。出自《金匱要略》，由鱉甲36g，桃仁0.6g，牡丹皮15g，芍藥25g，紫葳0.9g，赤硝36g，大黃0.9g，鼠婦0.9g，蜂房0.9g，蜣螂18g，葶藶子0.3g，石韋0.9g，瞿麥0.6g，烏扇(即射干)0.9g，人參0.3g，黃芩18g，厚樸0.9g，法半夏0.3g，赤硝12分，炙蜂房4分組成，功能消痞化積，原用于治療疾日久不愈，脅下痞硬瘀塊，近代也用于肝脾大屬血瘀氣滯者。近年研究表明該藥對(duì)于慢性乙型肝炎肝纖維化、早期肝硬化、肝硬化門脈高壓等均有較好效果，并根據(jù)此方化裁的“鱉甲煎湯”，增加健脾益氣與清熱化濕藥物，去除蟲類等非常見藥物，組成為：炙鱉甲、虎杖、厚樸、柴胡、赤芍、丹皮、桃仁、黨參、法半夏、丹參、白背葉根、甘草，證實(shí)對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化有較好的抗肝纖維化作用。大黃蟲丸。出自《金匱要略》，由熟大黃75g，土鱉蟲7.5g，水蛭(制)15g，虻蟲12g，蠐螬(炒)12g，干漆(煅)7.5g，桃仁30g，苦杏仁(炒)30g，黃芩75g，白芍30g，甘草25g組成，功能活血破瘀，通經(jīng)消痞。原為治療五勞虛極，瘀血內(nèi)結(jié)而設(shè)。現(xiàn)為國家新藥(Z44022474)、標(biāo)準(zhǔn)收載(2005中國藥典一部330頁)為基本藥物，用于瘀血內(nèi)停，腹部腫塊，肌膚甲錯(cuò)，目眶黯黑，潮熱羸瘦，經(jīng)閉不行。孕婦禁用，皮膚過敏者停服。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，該方可用于慢性活動(dòng)性肝炎，有改善肝區(qū)疼痛與肝功能等作用，并對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有效。小柴胡湯，出自《傷寒論》，由柴胡24g，黃芩9g，人參9g，甘草(炙)9g，生姜9g，大棗9g組成。功能解表散熱，疏肝和胃；用于寒熱往來，胸脅苦滿，心煩喜吐，口苦咽干。原方主治少陽病，近代常用于治療感冒、慢性肝炎與慢性膽囊炎，現(xiàn)為國家新藥、標(biāo)準(zhǔn)收載(顆粒、片劑，2005中國藥典一部357頁)為基本藥物。近年研究發(fā)現(xiàn)，該方有調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化與抑制肝細(xì)胞癌變等作用，日本將小柴胡湯常規(guī)用于慢性肝炎的治療。
　　
　　中醫(yī)辨證治療：肝纖維化病理及其疾病的發(fā)生發(fā)展有其基本規(guī)律，反映在中醫(yī)學(xué)的病機(jī)證候上存在著基本病機(jī)與基本證型。雖然不同體質(zhì)等因素的病人、病變的不同階段，其主要病機(jī)與主要證型表現(xiàn)各不一致，但是，基本病機(jī)貫穿病變始終，基本證型為各主要證型所共有。因此，在辨證流通渠道時(shí)，需要針對(duì)主要病機(jī)與證型，以克立相應(yīng)治法，但是也不能忽視基本證型與基本治法，兩者必須相互結(jié)合，靈活運(yùn)用。肝纖維化的基本病機(jī)為正虛血瘀，正虛可表現(xiàn)為脾氣虛弱，肝腎陰虛與脾腎陽虛，但主要為氣陰兩虛；血瘀則主要表現(xiàn)為瘀阻肝絡(luò)。其基本證型為正氣虛損、血瘀肝絡(luò)，因此基本治法為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀?；痉剑狐S芪9～30g，白術(shù)6～12g，茯苓9～15g，女貞子6～12g，墨旱蓮6～12g，生地黃9～5g，桃仁45～9g，丹參9～15g，川芎3～9g，當(dāng)歸6～12g，赤芍6～15g，白芍6～15g。
　　
　　(三)主要證型與治法方藥
　　
　　以下主要證型與治法必須結(jié)合基本證型與基本治法，并根據(jù)具體病情加減用藥。
　　
　　(1)肝膽濕熱證
　　
　　癥狀：口干苦或口臭，脅脹或痛、納呆、胃脘脹悶、倦怠乏力、皮膚鞏膜黃染、大便黏滯穢臭或干結(jié)、舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈細(xì)數(shù)或弦滑數(shù)。
　　
　　治法：清利濕熱。
　　
　　代表方藥：茵陳蒿湯和龍膽瀉肝湯加減，茵陳6～15g，梔子6～9g，大黃3～30g，龍膽草3～6g，黃芩3～9g，木通3～6g，澤瀉6～9g，車前子9～15g，生地黃9～15g，當(dāng)歸6～12g，柴胡3～9g，甘草15～9g。
　　
　　(2)肝郁脾虛證
　　
　　癥狀：脅肋脹滿疼痛，胸悶太息，精神抑郁，性情急躁，納食減少，脘腹痞悶，神疲乏力，面色萎黃，大便稀或溏瀉。舌質(zhì)淡有齒痕，苔白，脈沉弦。
　　
　　治法：疏肝理氣，健脾和中。
　　
　　方藥：柴胡疏肝散合四君子湯加減。柴胡3～9g，枳殼3～9g，芍藥6～15g，甘草15～9g，香附6～9g，川芎3～9g，黨參9～30g，白術(shù)6～12g，茯苓9～15g。
　　
　　(3)肝腎陰虛證
　　
　　癥狀：脅肋隱痛，遇勞加重，腰膝酸軟，口燥咽干，心中煩熱，頭暈?zāi)垦?，耳鳴如蟬，兩目干澀。舌質(zhì)紅，苔薄白少津，脈弦細(xì)數(shù)。
　　
　　治法：滋養(yǎng)肝腎。
　　
　　方藥：一貫煎全麥味地黃丸加減。沙參6～12g，麥冬6～12g，當(dāng)歸6～12g，生地黃9～15g，枸杞子6～12g，川楝子4～59g，五味子15～6g，熟地黃9～15g，山藥15～30g，山茱萸6～12g，牡丹皮6～12g，澤瀉6～9g，茯苓9～15g。
　　
　　脾腎陽虛證
　　
　　癥狀：畏寒肢冷、口淡不渴、大便溏薄、夜尿頻繁、腰膝酸軟。舌體胖大有齒痕、舌質(zhì)淡、苔薄、脈沉細(xì)弱。
　　
　　治法：溫補(bǔ)脾腎。
　　
　　方藥：濟(jì)生腎氣丸合理中湯加減。熟地黃9～15g，山藥15～30g，山茱萸6～12g，丹皮6～12g，茯苓9～15g，澤瀉6～9g，制附子3～15g，炙桂枝3～9g，川牛膝45～9g，車前子9～15g，黨參9～30g，白術(shù)6～12g，干姜3～9g，炙甘草15～9g。