目前越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，核苷（酸）類似物通過抑制乙肝病毒復(fù)制，給慢性乙型肝炎病毒感染者帶來的益處非常明顯，但長期治療會(huì)發(fā)生病毒耐藥則是核苷（酸）類似物所面臨的現(xiàn)實(shí)問題?，F(xiàn)有的耐藥管理方案主要包括預(yù)防耐藥、預(yù)測耐藥和援救治療。
1．預(yù)防耐藥
指在初始選擇抗病毒治療時(shí)就考慮如何降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，延緩耐藥發(fā)生。需注意選擇合適的患者在合適的時(shí)機(jī)（ALT水平至關(guān)重要）開始合適的抗病毒治療，又稱治療前優(yōu)化。如果肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療，以免用藥后發(fā)生耐藥，使年輕人長年累月難以停藥。這不僅會(huì)給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更會(huì)給患者造成嚴(yán)重的心理壓力，所以要選擇合適的藥物和方案。如條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物，避免單藥序貫治療，防止因?yàn)樾蜇炛委煻鴮?dǎo)致后續(xù)治療療效下降、耐藥風(fēng)險(xiǎn)上升的情況出現(xiàn)，否則會(huì)使長期乙肝抗病毒治療的選擇受限并有產(chǎn)生多藥耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)定期檢測HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，應(yīng)該選擇高效低耐藥的恩替卡韋或者替諾福韋酯，也可使用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類似物聯(lián)合治療。
2．預(yù)測耐藥
指當(dāng)已經(jīng)開始應(yīng)用一個(gè)相對低耐藥基因屏障、高耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物治療時(shí)，根據(jù)患者治療中早期應(yīng)答情況及時(shí)調(diào)整、優(yōu)化現(xiàn)有治療策略，以降低該藥物治療的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。治程中應(yīng)每3個(gè)月定期查HBV DNA，如有HBV DNA反彈，說明已發(fā)生病毒變異耐藥。因而最好擇期進(jìn)行病毒基因檢測，以及早發(fā)現(xiàn)病毒基因變異耐藥。事實(shí)上，預(yù)防耐藥和預(yù)測耐藥的理念是相互交融的。
3．挽救治療
即對發(fā)生耐藥的患者調(diào)整治療方案，最大限度地抑制病毒復(fù)制。目前對已發(fā)生耐藥患者的挽救治療時(shí)間點(diǎn)也已前移至僅有病毒學(xué)（HBV DNA）突破，而不是已發(fā)生臨床耐藥時(shí)間點(diǎn)，即生化學(xué)（ALT）突破的時(shí)間點(diǎn)。
挽救治療需根據(jù)病毒對不同核苷（酸）類似物耐藥特點(diǎn)加用或換用無交叉耐藥的核苷（酸）類似物（見下表）；如無禁忌證，亦可選用干擾素（IFN-α）或聚乙二醇干擾素（PEG-IFN-α）。
