《中國慢性乙型肝炎防治指南》提出乙肝治療的總體目標是：“最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質量和延長生存時間”。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵。
核苷（酸）類藥物的問世為乙型肝炎的抗病毒治療提供了新的手段，給臨床醫(yī)師和乙肝患者帶來了新的希望。但隨著用藥時間的延長，核苷（酸）類藥物的耐藥性問題越來越受到醫(yī)師和患者的關注。近日媒體報道，中國目前有超過10萬乙肝患者發(fā)生耐藥，乙肝病毒耐藥已成為當今乙肝治療領域最大的挑戰(zhàn)。在乙肝治療中，耐藥情況一旦發(fā)生，原本有效的抗病毒藥物的抑制病毒復制能力就會大大降低，同時，耐藥會導致病情反復、疾病進展等不良后果，而藥物之間的交叉耐藥也會給后續(xù)治療的選擇帶來極大的困難。所以核苷（酸）類抗病毒藥物一定要安全合理地去應用。
（1）核苷（酸）類藥物是怎樣抗病毒的：核苷（酸）類抗病毒藥物根據分子結構分為3類：L-核苷類，以拉米夫定和替比夫定為代表，此外還有處于臨床試驗階段的恩曲他濱、克拉夫定等；無環(huán)磷酸鹽類，如阿德福韋酯、替諾福韋（未上市）；環(huán)戊烷/戊烯類，如恩替卡韋。它們都作用于HBV的反轉錄過程，即由前基因組RNA反轉錄成HBV DNA的過程，但具體的作用機制略有不同。藥物結構相似所發(fā)生的耐藥相似，藥物的結構不同，其耐藥形成的分子機制也不同。
1）拉米夫定：經細胞內3次磷酸化，生成拉米夫定三磷酸鹽，和dCTP（脫氧三磷酸胞苷）競爭，摻入新合成的病毒DNA鏈中，并阻止其后的核苷酸加入，從而終止整條鏈的合成過程。
2）阿德福韋酯：在體內很快生成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下只需經過一次磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽，與dATP（脫氧三磷腺苷）類似，它能夠競爭性抑制dATP加入病毒的引物中，從而抑制反轉錄酶的啟動。另外，它也能阻止病毒負鏈的延長過程以及正鏈的合成。
3）恩替卡韋：鳥嘌呤核苷類似物，它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，與HBV多聚酶的天然底物dGTP（三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷）競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒聚合酶（反轉錄酶）的所有3種活性：HBV反轉錄酶的啟動、前基因mRNA組反轉錄負鏈的形成以及HBV DNA正鏈的合成。
4）替比夫定：是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，在細胞內磷酸化后能與HBV DNA聚合酶的天然底物相競爭，抑制酶活性，還可摻入病毒DNA使其合成終止，同時還對HBV第一條鏈和第二條鏈的合成有明顯的抑制作用。
（2）使用核苷（酸）類藥能得到什么效果
1）能快速控制病情發(fā)展：絕大多數慢性乙型肝炎患者在使用合適的核苷（酸）類藥物后，只要幾個月血清病毒量即可下降，隨之轉氨酶水平恢復。失代償期肝硬化者病情控制較慢，一般需要6個月以上。一般來說，核苷（酸）類藥物能較快地降低血清HBV DNA水平，但不同藥物有較大差異，也因患者治療前的病毒水平而異。然而，核苷（酸）類藥不直接抑制病毒抗原的合成，1年治療后只有20%左右的患者出現“大三陽”轉換。用核苷（酸）類藥物治療的患者，往往肝功能恢復正常了，血清HBV DNA檢不到了，但還是“大三陽”。有人覺得，病情控制了，“大三陽”似乎只是一頂空帽子，實際上如果不轉換為“小三陽”，病情就很不穩(wěn)定，停藥易復發(fā)。
2）能平穩(wěn)控制病情發(fā)展：因這類藥物是直接抑制病毒復制，對免疫系統(tǒng)影響小，對有免疫異常的患者同樣可用。除極少數因各種原因不適合，大多數患者都能穩(wěn)穩(wěn)當當地控制病情發(fā)展：肝內炎癥逐漸減輕，阻斷肝纖維化進展，甚至已有一些結節(jié)的早期肝硬化也能逆轉。
?。?）核苷（酸）類藥物都有什么特點：核苷（酸）類藥是口服的抗乙肝病毒藥，現在上市的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定，將要上市的還有替諾福韋等。這一類新的藥物還在不斷研發(fā)，還會有更好的藥物問世。
這一類藥物有共同的特點。優(yōu)點是應用方便，每天服一片藥就行了；安全性強，很少出現不良反應，幾乎沒有禁忌證；最重要的是抑制病毒復制的能力很強，能較快改善病情。共同的缺點是需要長期用藥，停藥可能有反彈的風險；但長期用藥又會發(fā)生病毒變異，導致耐藥，需在醫(yī)師的指導和密切監(jiān)測下應用。
1）拉米夫定的特點：拉米夫定，商品名賀普丁，是第一個用來治療乙肝的口服核苷（酸）類抗病毒藥，已經在國內上市多年，救治了無數患者，取得了豐富的經驗。
在上述幾種口服抗病毒藥中，拉米夫定抑制病毒復制的活性居于中等水平，治療一年可使70%左右的患者HBV DNA轉陰，ALT恢復正常。對于治療前ALT升高的患者服用3～4年有1/3左右的機會使“大三陽”轉換成“小三陽”。
拉米夫定是較安全的核苷類藥，價格也較適當，過去、現在和在近期內都是應用最廣泛的抗病毒藥物。
但拉米夫定也是最容易發(fā)生耐藥變異的，每年以近20%的比率遞增，治療4年后達到70%以上。大量的使用，尤其是不當應用，使我國出現了眾多耐藥變異的乙肝病毒感染者，因而對后續(xù)治療造成困難。但恰當使用，可減少耐藥。
2）阿德福韋酯的特點：阿德福韋酯，商品名有：賀維力、代丁、名正等。常規(guī)劑量抑制病毒復制的作用較弱，1年平均降低3～4次方，故控制病情相對較緩慢，對病毒量高的效果較差，1年只有約半數的患者血清轉氨酶正常。
阿德福韋酯發(fā)生耐藥變異比拉米夫定低。只要血清病毒長期維持在很低的復制水平，就有可能較長時間穩(wěn)定控制病情。阿德福韋酯與拉米夫定沒有交叉耐藥性，主要作為拉米夫定耐藥的“補救藥”和“搭檔藥”，對拉米夫定耐藥的患者與初治的患者同樣有效。
阿德福韋酯有潛在的腎毒性，要先查腎功能才能用藥，用藥期間要注意復查；已有腎病的更要慎重選擇；老年患者和肝移植患者可能有潛在的腎損害，用藥中要勤做檢查。
3）恩替卡韋的特點：恩替卡韋，商品名博路定，在已經上市的幾種藥物中，抑制病毒復制的能力最強，對絕大多數病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能檢出。早期作用更明顯，頭2周就能降低2次方，對救治重癥患者特別有利。在肝移植患者可用于抑制病毒復現，可長期應用預防再感染導致的移植肝排斥。
恩替卡韋在沒有用過核苷（酸）類藥的初治患者，耐藥變異的發(fā)生率很低，對已經存在拉米夫定耐藥的患者療效會明顯降低。缺點是價格較為昂貴，尤其對拉米夫定耐藥者需加倍服用。
4）替比夫定的特點：替比夫定，商品名素比伏，抑制病毒復制能力較強，服用一年時間，HBV DNA定量水平可下降5～6次方，60%～88%的患者不能檢出病毒，e系統(tǒng)轉換率相對較高。初治患者耐藥變異較少，但對拉米夫定耐藥患者可有部分耐藥。
?。?）現有的幾種核苷（酸）類藥的粗略比較：每種藥物都有各自的特點，為便于選擇時參考，參照國內外已發(fā)表的臨床試驗結果，按不同特性做出相應的“排行榜”。
1）抗病毒作用：恩替卡韋最強，1年平均能降低7次方的血清HBV DNA；替比夫定和拉米夫定次之，能降低5～6次方以上的血清病毒水平；阿德福韋酯相對較弱，1年一般降低3～4次方。需要說明的是，這只是根據部分資料簡單比較，患者實際對藥物的反應情況，往往受很多因素影響，具體選擇何種藥物，應由專業(yè)醫(yī)師根據具體個體情況，制訂治療方案。
2）不良反應：這4種藥物的不良反應都很少，臨床應用較安全。拉米夫定已經用了10年，很少有嚴重不良反應報道。替比夫定上市時間較短，目前看也有較好的安全性，少數患者可出現肌酸肌酶升高，要注意監(jiān)測，如出現明顯升高（超過5倍），要避免劇烈運動；如同時出現肌肉疼痛難以緩解，必要時停用。阿德福韋酯不宜在腎功能下降的患者中應用，在失代償的肝硬化患者，應用阿德福韋也應更加關注腎功能變化。恩替卡韋在嚙齒動物試驗中，給以3～40倍的人用劑量，可能會使動物發(fā)生肺腺瘤、腦膠質瘤和肝癌。目前來看，動物試驗結果能否預測對人體的致癌作用，尚不能確定，但從近幾年的臨床應用看，尚未發(fā)現相關病例報道。
3）耐藥變異：拉米夫定耐藥變異的發(fā)生率最高，1年時14%～32%，4年可達60%～70%。替比夫定變異率較低，治療52周時，HBeAg陽性和陰性慢性乙肝患者中的耐藥率分別為3%和2%，104周時，則分別為17.8%和7.3%。阿德福韋酯第1年幾乎不發(fā)生耐藥，4年累計達15%；在“小三陽”的患者中較高，5年中逐年發(fā)生率為0%、3%、11%、18%和29%。恩替卡韋耐藥率最低，初治患者2年小于1%的耐藥率，但在拉米夫定耐藥的患者中，恩替卡韋使用1年的耐藥率就可達7%，2年更高達16%。
4）價格：藥品的價格是患者選擇藥物時的一個很主要的因素，目前這幾種口服抗病毒藥物都是每天服用1片，但價格差異卻很大。拉米夫定每片大約是15元；阿德福韋酯則生產廠家較多，價格相差較大，從最便宜的每片11元到最貴的每片20元左右；恩替卡韋每片39元左右；替比夫定每片24元左右。
（5）怎樣選擇合適的核苷（酸）類藥物：總體來說，核苷（酸）類抗病毒藥物的選擇是需要十分慎重的，注重個體化治療，千萬不能照貓畫虎、千篇一律，應該在專業(yè)醫(yī)師的指導下安全合理地應用。大致來說，有以下幾個原則：
1）選擇強效、速效的抗病毒藥物，使病毒短期內得到快速抑制。
2）選擇可提高HBeAg和HBsAg血清轉換率的抗病毒藥，達到持久的病毒學應答。
3）選擇有早期病毒應答的抗病毒藥物，獲得持久的病毒應答，降低耐藥率。
4）選擇耐藥屏障較高，耐藥率低的藥物。
具體到某一個體來說，應該根據病情和具體情況選擇合適的藥物。
如果病情很重、很急，當然以先用抗病毒作用強的藥為好，爭取盡早控制病情；病毒水平很高的患者也以先用抗病毒作用強的藥為好，盡早抑制病毒復制，發(fā)生耐藥變異的幾率也會很低。問題是抗病毒作用強的藥價格較高，長期用藥負擔太重，只能量力而為。如病毒水平較低也可選擇價格相對低廉的，如；阿德福韋酯。對于一些病情危重，經濟條件又差的患者，拉米夫定因其抑制病毒相對較快，不良反應小，價格又較低，也是可考慮的藥物。
像一些在校大學生，由于沒有條件注射干擾素，所以選擇了核苷（酸）類藥物抗病毒。這類患者由于面臨著畢業(yè)后找工作的現實，有些單位要求肝功能正常，甚至要求病毒定量陰性或者“小三陽”。這樣就可以考慮選擇降病毒相對較快，而e抗原轉換率相對較高，價格又不是十分昂貴的替比夫定來抗病毒。
因此，并不是對所有患者都是最貴的就是最好的，而是最適合自己的才是最好的。當然我們還是建議，對于需不需要抗病毒，選擇什么樣的藥物抗病毒這樣的大問題，您最好還是把自己的詳細情況與醫(yī)師充分交流，共同確定治療方案。
（6）核苷（酸）類藥和干擾素能互換使用嗎
1）干擾素治療失敗后還能改用核苷（酸）類藥嗎：回答是肯定的。但要區(qū)分兩種不同的情況。其一是干擾素治療無效，HBV DNA未陰轉或未下降，且肝功能持續(xù)波動，這種情況應馬上改用核苷（酸）類藥物治療。另一種情況是雖然HBV DNA無任何改善，但肝功能正常，可以停用干擾素治療，并密切觀察肝功能的變化。若肝功能一直正常，則可以暫時不用抗病毒藥物。同時臨床應用也觀察到，尚有少數此類患者在停用干擾素治療后的1～2年內，HBV DNA可以陰轉，這可能是所謂的干擾素的“后續(xù)效應”。假如停用干擾素一段時間后，又出現肝功能波動且達到治療的適應證時，可改用核苷（酸）類藥物治療。
2）核苷（酸）類藥能改干擾素嗎：慢性乙型肝炎不是一種能短期治愈的疾病，核苷（酸）類藥只是抑制了病毒復制過程的一個環(huán)節(jié)，并沒有完全清除病毒，停藥后乙肝病毒往往會再次活躍復制。所以在相當長的一段時期內，是需要繼續(xù)維持治療的。
有部分人在開始使用核苷（酸）類藥物時對其認識不足，使用過程中又想換用干擾素治療，這種想法可以理解，但實際行動起來卻相當困難，要根據具體情況來定。
a.原發(fā)無應答：使用核苷（酸）類藥物3個月到半年時間，病毒下降不明顯，考慮該核苷（酸）類藥物療效差。這種情況一般可改用另一種抗病毒效果較好的核苷（酸）類藥物。當然，如果患者不希望再用核苷（酸）類藥物，可以試用干擾素。
b.耐藥后的補救治療：就是說開始使用核苷（酸）類藥物有效果，但之后由于病毒變異，病毒載量再次升高或者肝功能異常等。對于這種情況，可以按照治療路線圖（本章第十節(jié)有詳細講述）概念加用其他核苷（酸）類藥物，但是如果患者堅決拒絕使用核苷（酸）類藥物，可以在醫(yī)師指導下使用干擾素。
c.其他情況：對于那些已經取得較好抗病毒效果，但尚未達到治療終點者，不建議更換為干擾素，應當繼續(xù)服用核苷類藥物。若患者執(zhí)意停用核苷（酸）類藥物，或因其他各種原因已停藥，應密切觀察患者肝功能及乙肝病毒的復制情況。若肝功能持續(xù)穩(wěn)定在正常范圍，可以暫不考慮抗病毒，若肝功能出現異常，轉氨酶升高到正常值兩倍以上的，可以使用干擾素抗病毒，但同時一定要注意肝臟炎癥反應的程度，特別是膽紅素的情況。
所以綜合來看，可使用核苷（酸）類藥物后再換用干擾素抗病毒，但是要注意掌握好時機。
?。?）為什么不能隨便停藥：要弄清楚這個問題還得從乙肝病毒（HBV）的復制周期說起，慢性HBV感染后在肝細胞核內出現了cccDNA（共價閉合環(huán)狀DNA），這是HBV的“老祖宗”，是病毒復制的模板。cccDNA的壽命很長，核苷（酸）類藥物治療對它沒有作用。達到初步目標中的“病毒檢不出”，意思是就目前檢測的靈敏性來說，血液中的病毒數減少到了能夠檢測到的病毒數之下，但不是說一個病毒也沒有了（如目前大部分實驗室，每毫升血液中病毒低于300個拷貝就檢測不出來了），此時肝細胞內的cccDNA仍然存在，仍有很少數復制的病毒。這也是停藥后血清HBV DNA水平會很快升高，最終引起肝炎復發(fā)的原因。
“大三陽”的患者如HBeAg還沒有轉換為抗HBe就停藥，很易復發(fā)；抗HBe轉換后病情相對比較穩(wěn)定。繼續(xù)治療的時間越長，cccDNA自然衰減越多，復發(fā)的幾率就越小。
“小三陽”患者感染的是變異毒株，無法像“大三陽”患者那樣確定停藥時間，所以治療終點難以界定。
有人認為大多數患者停藥后只是復發(fā)，重新用藥不就行了，還有什么風險呢？其實不然，因為停藥后，病毒復制再次活躍，肝臟病變會迅速加劇，肝組織炎癥壞死可能會更加廣泛，病情可能比治療前更重。尤其是肝硬化患者，因肝臟貯備功能有限，一旦病變急性活動，可能發(fā)生肝衰竭。
