傳統(tǒng)的疫苗一般只有預(yù)防效果，對(duì)已感染的病人卻束手無策。而現(xiàn)有的干擾素、拉米夫定等治療慢性乙肝的藥物，對(duì)乙肝病毒攜帶者療效不佳，只能抑制病毒的復(fù)制，卻不能清除病毒。而治療性疫苗的長(zhǎng)處正是“教會(huì)”人體免疫系統(tǒng)正確識(shí)別“敵人”，打破機(jī)體的免疫耐受狀態(tài)，產(chǎn)生自身抗體，降低甚至清除體內(nèi)的乙肝病毒。
有記者在采訪北京地壇醫(yī)院乙型肝炎防治專家郭利民教授時(shí)獲悉，以該院為多中心臨床試驗(yàn)主要負(fù)責(zé)單位的治療性乙肝疫苗"乙克"研究項(xiàng)目已經(jīng)完成了IIa期臨床試驗(yàn)，目前正處于用藥后的臨床觀察隨訪階段，IIb期臨床試驗(yàn)即將在近日啟動(dòng)。
目前國內(nèi)還沒有治療性乙肝疫苗正式上市，國內(nèi)當(dāng)前治療性乙肝疫苗的研發(fā)情況如下。
一、復(fù)旦大學(xué)和北京生物制品研究所合作開發(fā)的乙肝抗原-抗體復(fù)合物疫苗"乙克"是其中之一。該疫苗是將乙肝病毒表面抗原（HBsAg）與高效價(jià)抗乙肝病毒表面抗原（抗-HBs）按一定的比例配制成抗原-抗體復(fù)合物，以用于慢性乙肝的治療。疫苗研究發(fā)明人是我國著名微生物免疫學(xué)家聞?dòng)衩吩菏?。目前該?xiàng)目已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。北京地壇醫(yī)院為多中心試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位。從目前的研究資料看，用血源的乙肝疫苗配制成的抗原-抗體復(fù)合物可產(chǎn)生比較好的治療效果。臨床研究表明，64.3%的患者血清乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰，43%的患者乙肝病毒e抗原（HBeAg)轉(zhuǎn)陰。
二、由第三軍醫(yī)大學(xué)和重慶啤酒公司聯(lián)合開發(fā)的治療性多肽疫苗是基于分子表位設(shè)計(jì)原理，選擇HBV核心抗原免疫優(yōu)勢(shì)性CTL+Pre-S2B細(xì)胞表位+破傷風(fēng)類毒素通用Th表位等三個(gè)核心表位合成的多肽生物制品，最近正式進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。
三、解放軍傳染病中心主任張宜俊教授領(lǐng)頭研制的治療性乙肝疫苗業(yè)已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)進(jìn)入II期臨床。
以上幾種第一種報(bào)道較多，郭利民指出，北京地壇醫(yī)院目前正在研究的治療性乙肝疫苗"乙克"，是在"863"計(jì)劃資助下，由復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室研制開發(fā)的，已于1997年獲得國家發(fā)明專利。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種治療性乙肝疫苗可不同程度地清除HBsAg陽性轉(zhuǎn)基因鼠血清中的HBsAg，并產(chǎn)生乙肝病毒表面抗體（抗-HBs），誘生g-干擾素（INF-g）及CTL。北京生物制品研究所于2000年完成了治療性乙肝疫苗"乙克"的產(chǎn)品試制，并通過中國藥品生物制品檢定所檢定，屬國家生物制品一類新藥。經(jīng)原國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（批件號(hào)：2002SL0038）進(jìn)行臨床研究。北京地壇醫(yī)院于2003年2月完成了"乙克"的I期臨床研究。研究結(jié)果顯示，正常受試者注射"乙克"后，對(duì)治療性乙肝疫苗30毫克、60毫克和90毫克注射劑量的耐受性均良好。 "乙克"的II期臨床試驗(yàn)共分為a、b兩個(gè)階段，IIa期試驗(yàn)的目的是觀察慢性乙肝患者對(duì)不同劑量的疫苗的耐受性和治療應(yīng)答，以確定疫苗治療的合適劑量。在IIa期研究中，北京地壇醫(yī)院、佑安醫(yī)院對(duì)36個(gè)病例用藥后，進(jìn)行了為期一年的觀察，現(xiàn)正在進(jìn)行最后的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。目前的試驗(yàn)結(jié)果表明，"乙克"的安全性良好，注射3針后受試者均能產(chǎn)生高水平的乙肝表面抗體，比現(xiàn)有的乙肝治療藥物的療效提高2~3倍，可使相當(dāng)比例的受試者出現(xiàn)e抗原陰轉(zhuǎn)，e抗體陽轉(zhuǎn)以及病毒DNA水平下降（最多達(dá)1000倍以上），并誘生有效的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，降低甚至清除人體內(nèi)的病毒。據(jù)了解，IIb期臨床試驗(yàn)即將在近日啟動(dòng)，最后的Ⅲ期臨床研究有望在明后年完成。如果不出意外，預(yù)計(jì)2007年"乙克"將與廣大患者見面。
對(duì)于治療性疫苗的副作用問題，郭利民認(rèn)為，在目前已發(fā)表的臨床研究報(bào)告中，沒有報(bào)告治療性乙肝疫苗有嚴(yán)重副作用，包括過敏反應(yīng)、Ⅲ型超敏反應(yīng)、肝腎毒性等。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，用S及前S抗原或免疫復(fù)合物（IC）作為免疫原的疫苗也沒有產(chǎn)生肝組織損傷。但因?yàn)橹委熜砸呙绲哪康氖鞘钩掷m(xù)感染患者產(chǎn)生免疫應(yīng)答，因此不能完全排除產(chǎn)生過度反應(yīng)的可能性。所以，應(yīng)該采取預(yù)防措施避免罕見副作用的發(fā)生。
據(jù)2004年第39屆歐洲肝病年會(huì)上專家報(bào)告,一項(xiàng)迄今全球最大規(guī)模的運(yùn)用新型長(zhǎng)效干擾素―――聚乙二醇40KD干擾素又名派羅欣治療慢性難治型乙型肝炎的三期臨床研究結(jié)果顯示這種對(duì)丙型肝炎有良好療效的新藥,用于治療慢性難治型乙型肝炎HBeAg陰性或病毒變異,療效也很好。該項(xiàng)研究覆蓋了包括中國在內(nèi)的13個(gè)國家。
經(jīng)過對(duì)500多例乙肝患者進(jìn)行48周治療和24周隨訪觀察,結(jié)果表明,療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于目前的乙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
抗乙肝藥物應(yīng)運(yùn)而生
自20世紀(jì)60年代后期發(fā)現(xiàn)乙肝病毒至今，乙肝治療的觀念和方法發(fā)生了很大的變化。在還沒有出現(xiàn)抗病毒治療前，醫(yī)生只能建議患者通過改變生活方式的方法（如休息、放松、良好的營養(yǎng)和避免飲酒）來增強(qiáng)自身免疫力。在我國，傳統(tǒng)的中草藥被廣泛使用，但這些治療的效果尚不明確。近年來，不少抗乙肝藥物應(yīng)運(yùn)而生，從而使醫(yī)生能更有效地治療乙肝。
干擾素 這是最早發(fā)現(xiàn)的能有效治療乙肝的藥物。干擾素是一種人工合成的免疫調(diào)節(jié)劑，最初被用于抗腫瘤治療。它能殺傷乙肝病毒，并增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能。干擾素一般需要注射給藥。使用干擾素后產(chǎn)生免疫應(yīng)答者在治療結(jié)束后的一段時(shí)間內(nèi)，仍能對(duì)體內(nèi)的病毒產(chǎn)生抑制作用。但干擾素的不良反應(yīng)發(fā)生率比較高，主要包括流感樣癥狀、失眠、發(fā)熱、抑郁甚至骨髓抑制等。
核苷類似物 核苷類似物為口服藥物，能有效抑制乙肝病毒DNA的復(fù)制。許多核苷類似物最初用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者，但隨后發(fā)現(xiàn)對(duì)乙肝病毒同樣有效。目前已被廣泛應(yīng)用的核苷類藥物包括拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋（博路定）。雖然這些藥物的作用機(jī)制類似，但它們?cè)谝种撇《咀饔玫膹?qiáng)弱、病毒變異發(fā)生率和安全性方面并不完全相同。
現(xiàn)已證實(shí)，患者血中的病毒量越低，肝硬化、肝癌的發(fā)生率及乙肝相關(guān)的死亡率也隨之降低。核苷類似物能夠在短期內(nèi)（1年）減少血液中的病毒量。
如何選擇治療藥物
目前國內(nèi)外對(duì)乙肝治療目標(biāo)的共識(shí)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制。較為公認(rèn)的治療手段是口服核苷類藥物以進(jìn)行抗病毒治療。
由于乙肝病毒的持續(xù)復(fù)制是慢性乙肝病情惡化、甚至是轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="http://www.yogiovani.com/ganyinghua/" target="_blank" class="keylink">肝硬化甚至肝癌的根源，因此抗病毒治療就是通過抑制乙肝病毒復(fù)制、減少血液中乙肝病毒的數(shù)量，從而達(dá)到治療的目的。因此，抗病毒治療是乙肝治療的關(guān)鍵所在。
但乙肝病毒具有很高的變異性，因此在抗病毒治療的過程中，乙肝病毒易發(fā)生耐藥。因此最好在一開始就選用強(qiáng)效的藥物將病毒復(fù)制抑制到最低水平，不給病毒變異以可乘之機(jī)。因?yàn)閺?fù)制水平越低，病毒發(fā)生變異的可能性就越小，發(fā)生耐藥的可能性也就越低。所以，在選擇藥物時(shí)，應(yīng)盡量選擇抗病毒能力最強(qiáng)、耐藥發(fā)生率最低的藥物進(jìn)行長(zhǎng)期治療。
