切斷乙型肝炎傳播途徑——為什么會出現(xiàn)免疫失敗
即使使用主、被動聯(lián)合免疫，HBsAg陽性母親的嬰兒仍有慢性HBV感染發(fā)生。按程序接種乙肝疫苗或進(jìn)行主、被動聯(lián)合免疫仍發(fā)生HBV感染即稱為免疫失敗。免疫失敗率和孕婦血清病毒含量及免疫程序有關(guān)。單用疫苗時(shí)HBV-DNA陽性母親的嬰兒免疫失敗率15％，而當(dāng)HBV-DNA大于106/ml，40％嬰兒發(fā)生免疫失敗，即使使用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫，免疫失敗率也有25％。我們的資料表明，單用疫苗時(shí)，雙陽性（HBsAg和HBeAg均陽性）母親的嬰兒HBV慢性感染率25％左右，單陽性母親的嬰兒慢性感染率約10％。聯(lián)合免疫時(shí)，雙陽性母親的嬰兒慢性感染率10％，單陽性母親的嬰兒慢性感染率約4％。這些兒童可出現(xiàn)HBsAg和（或）HBV-DNA陽性。除母親血清病毒含量和接種程序外，免疫失敗還可有多方面的原因，如機(jī)體免疫功能低下、合并其他疾病、病毒變異、生產(chǎn)方式及哺乳等，目前引起廣泛關(guān)注的是乙型肝炎病毒的變異，而宮內(nèi)已感染HBV是預(yù)防的難點(diǎn)。
宮內(nèi)感染 大部分母嬰傳播免疫失敗因?qū)m內(nèi)已感染HBV引起。過去一般認(rèn)為產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后感染是母嬰傳播的主要途徑，而宮內(nèi)感染所占比例較低。隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，近年研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)感染的比例并不像以往想象的那么低。引產(chǎn)胎兒肝或血液的HBV感染標(biāo)志檢出率可達(dá)40％。復(fù)興大學(xué)附屬兒科醫(yī)院自1978年開始對HBsAg陽性母親的嬰兒進(jìn)行隨訪，以出生時(shí)外周靜脈血HBsAg陽性并持續(xù)陽性6個(gè)月以上為宮內(nèi)感染指標(biāo)，宮內(nèi)感染率約16％。對一組HBsAg陽性母親的嬰兒平均6.14年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，接種乙肝疫苗免疫失敗呈慢性HBV感染首次HBsAg陽性始于6個(gè)月齡以前占82％，即屬于母嬰傳播免疫失敗。其中雙陽性母親所生孩子單用乙肝疫苗阻斷母嬰傳播呈免疫失敗的兒童中70％是因?yàn)閷m內(nèi)感染，而使用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫呈阻斷失敗的兒童幾乎均為宮內(nèi)感染引起，說明宮內(nèi)感染是引起乙肝疫苗母嬰傳播阻斷失敗的最主要原因。
宮內(nèi)感染易于慢性化。Tang在1984～1996年曾對12名宮內(nèi)感染嬰兒長期隨訪，12名嬰兒全部為慢性HBV感染，在隨訪至12歲時(shí)，只有2名嬰兒HBeAg有陽性轉(zhuǎn)陰性，1例HBsAg在4歲轉(zhuǎn)陰出現(xiàn)抗-HBs。宮內(nèi)感染率的高低主要和孕婦血中病毒含量有關(guān)，表現(xiàn)為HBsAg高滴度、HBeAg陽性、HBV-DNA高水平者宮內(nèi)感染率高，這與導(dǎo)致胎盤裂隙形成、胎盤屏障破壞的因素如無形損傷、先兆流產(chǎn)等因素均有關(guān)。
宮內(nèi)感染易引起免疫失敗是因?yàn)樘禺愋悦庖吣褪堋Ｆ錂C(jī)制多認(rèn)為因胎兒期免疫功能發(fā)育尚不成熟，此期接觸HBV抗原引起免疫耐受所致對HBV抗原的特異性無反應(yīng)，包括對HBsAg、HBcAg等抗原的無反應(yīng)。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)感染免疫失敗兒童的外周血單個(gè)核細(xì)胞在特異性抗原刺激下表現(xiàn)為以IFN-γ為代表的1型細(xì)胞因子反應(yīng)和以白細(xì)胞介素-4為代表的2型細(xì)胞因子反應(yīng)均低下，其中以1型細(xì)胞因子反應(yīng)低下更明顯，反映抗原遞呈細(xì)胞功能的白細(xì)胞介素-12反應(yīng)也低于正常免疫兒童。說明宮內(nèi)感染免疫耐受的機(jī)制是特異性刺激時(shí)抗原遞呈細(xì)胞和1型、2型細(xì)胞因子反應(yīng)均呈低下。1型細(xì)胞因子低下不能清除病毒，2型細(xì)胞因子反應(yīng)低下與不能產(chǎn)生抗-HBs有關(guān)。
HBeAg陽性母親的嬰兒更易發(fā)生免疫失敗的原因，可能還與e抗原的特性有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HBeAg和HBcAg雖具有共同序列，但因空間構(gòu)象不同可引起不同的免疫反應(yīng)。
Milich發(fā)現(xiàn)，用HBcAg免疫小鼠可誘導(dǎo)Th1為主的免疫反應(yīng)，而HBeAg免疫小鼠誘導(dǎo)Th2為主的反應(yīng)，一般認(rèn)為Th1反應(yīng)和感染的清除有關(guān)，而Th2反應(yīng)使感染持續(xù)。Milich還在轉(zhuǎn)基因鼠研究中發(fā)現(xiàn)可溶性HBeAg通過Fas-FasL介導(dǎo)的凋亡耗竭HBeAg和HBcAg特異性的炎癥性Th1細(xì)胞，從而使免疫反應(yīng)傾向于Th2方向，促進(jìn)病毒感染的持續(xù)。
我們最近的研究發(fā)現(xiàn)HBeAg能由母體通過胎盤傳至胎兒，但嬰兒體內(nèi)檢測不到其抗體反應(yīng)。
生產(chǎn)方式和哺乳的影響 因HBV攜帶母親的血液、羊水、陰道分泌物及初乳中可有較高HBV-DNA檢出率，所以生產(chǎn)方式及哺乳和免疫失敗的關(guān)系受到家庭和社會的廣泛關(guān)注。因自然分娩新生兒通過產(chǎn)道時(shí)可吞入有傳染性的母親分泌物和血液，并且最近Lin等發(fā)現(xiàn)自然分娩時(shí)母親血液滲透到嬰兒的量較剖宮產(chǎn)時(shí)明顯為多，因此提出通過剖宮產(chǎn)減少HBV母嬰傳播。雖然剖宮產(chǎn)可減少嬰兒接觸母親有傳染性物質(zhì)的機(jī)會，但是否有助于減少胎兒感染，仍不能確定。雖然大量報(bào)道在乳汁中檢出HBV-DNA，但有關(guān)不同喂養(yǎng)方式和免疫失敗關(guān)系的資料很少。有作者觀察到HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫的HBsAg陽性母親的嬰兒采用母乳喂養(yǎng)時(shí)6個(gè)月齡和1歲時(shí)抗HBs陽性率低于人工喂養(yǎng)兒，但兩組嬰兒HBsAg攜帶率無差別，作者認(rèn)為可能和病例數(shù)較少有關(guān)。而來源于其他作者的有限資料并未發(fā)現(xiàn)不同喂養(yǎng)方式間抗-HBs陽性率有差別。
考慮到剖宮產(chǎn)將直接增加醫(yī)療費(fèi)用、延遲產(chǎn)婦康復(fù)、延長病人住院時(shí)間，人工喂養(yǎng)又可能帶來一系列的其他問題，而目前并無切實(shí)證據(jù)表明剖宮產(chǎn)和人工喂養(yǎng)能減少免疫阻斷失敗率，因此采用主、被動聯(lián)合免疫時(shí)，母親慢性HBV感染不應(yīng)作為剖宮產(chǎn)和人工喂養(yǎng)的指征，尤其對于HBeAg和HBV-DNA均陰性的攜帶母親而言。
