非酒精性脂肪變性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis)(NASH)是常見(jiàn)但常被忽略的疾病，主要是因?yàn)镹ASH確定的診斷須要肝臟切片，以及大部份的病人此病的進(jìn)行相當(dāng)緩慢，再加上對(duì)此病的組織學(xué)診斷及治療缺乏共識(shí)(1)。
非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)這個(gè)名稱首先在1980年由Ludwig等人提出，他們描述20位無(wú)明顯飲酒史病人的肝臟切片在組織學(xué)上的變化與酒精性肝炎無(wú)法區(qū)分(1)。過(guò)去20年來(lái)，NASH的病例報(bào)告逐漸增加，現(xiàn)在已被認(rèn)為是一特殊的臨床本質(zhì)。文獻(xiàn)中其它的名稱如：偽酒精性肝炎(Pseudoalcoholichepatitis)、酒精樣肝炎(Alcohollikehepatitis)、脂肪肝肝炎(Fatty-liverhepatitis)、脂肪變性壞死(Steatonecrosis)、以及糖尿病的肝炎(Diabetichepatitis)都是在描述此一疾病，然而NASH仍是所有名稱中最為人所接受(2)。
隨著國(guó)人飲食西化，營(yíng)養(yǎng)過(guò)量，此病的盛行率逐年增加，但卻為一般人所忽視，因此本文將就此病的臨床表征、致病機(jī)轉(zhuǎn)及可能的治療方針加以討論。
一、何謂非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)？
根據(jù)目前定義要診斷NASH必須要有下列條件(3)：
(一)肝臟切片必須要有中等度至肉眼可見(jiàn)(Moderatetogross)Macrovesicular脂肪變性(Fattydegeneration)合并(小葉性或門脈性)發(fā)炎反應(yīng)?？纱嬖?或不存在：Malloryhyalinebodies，纖維化或硬化。
(二)飲酒量必需微不足道(每周少于40公克乙醇)(2)。隨機(jī)抽取血液分析乙醇必須呈陰性，而血清中的Desialylatedtransferrin(飲酒的血中標(biāo)識(shí)器)(Marker))也必須為陰性。
(三)沒(méi)有C型肝炎抗體、進(jìn)行中B型肝炎、藥物毒性肝炎及各種自體免疫抗體(如：Anti-nuclear,Anti-smoothmuscle)、Wilson"s疾病及Hemochromatosis(2)。
二、盛行率(Prevalence)、危險(xiǎn)因子及自然病史
目前對(duì)NASH之盛行率及自然病史(Naturehistory)所知有限，主要是因?yàn)閮H有少數(shù)有癥狀之病人才會(huì)去做肝切片以及NASH之病人很少會(huì)做系列的肝切片追蹤病情(4)。在西方國(guó)家肝臟切片中約有7%至9%有NASH，而日本約有1.2%(2)。在尸體解剖，肥胖者約18.5%，瘦子中約2.7%有NASH(4)。NASH常見(jiàn)于50至60歲，女性占多數(shù)(約65~85%)，目前不清楚是荷爾蒙作用或是因?yàn)榉逝终吲哉级鄶?shù)使然(2)。
肥胖常見(jiàn)于NASH病人，報(bào)告指出有69%至100%的NASH病人是肥胖的(2)，大部份的NASH病人的體重平均都超出理想體重10%至40%。此外NASH也見(jiàn)于體重過(guò)重而進(jìn)行各種減重手術(shù)者。事實(shí)上接受空腸繞道手術(shù)(Jejunalbypass)減重者有40%發(fā)生肝功能異常，其中的2.2%至6%在體重減輕最快的時(shí)期(12至18個(gè)月內(nèi))發(fā)生肝衰竭(2)。NASH病人中約21%至75%有糖尿病(NIDDM)及血糖過(guò)高(1)，21%至83%有高血脂(1)(高三酸甘油酯、高膽固醇或合并二者)。其它較少見(jiàn)的危險(xiǎn)因子包括：小腸大量切除、TPN、回腸憩室合并細(xì)菌過(guò)度增長(zhǎng)及某些藥物，詳見(jiàn)表一(2)。至于肥胖，高血脂及高血糖程度與組織學(xué)上變化的嚴(yán)重度并不相關(guān)(4)。
到底NASH是否會(huì)進(jìn)行至肝硬化，目前仍未有一致的看法(4)。有些研究認(rèn)為NASH很少(即使有也很緩慢)會(huì)進(jìn)行。但是MayoClinic的經(jīng)驗(yàn)卻不認(rèn)為如此樂(lè)觀(4)。在一次40位非酒精性脂肪肝(Steatosis)研究中顯示，并沒(méi)有病人進(jìn)行至肝硬化(5)，但在另一項(xiàng)28位非酒精性脂肪肝的研究中發(fā)現(xiàn)有5位(18%)進(jìn)行至肝硬化。而在最近的132位病人長(zhǎng)達(dá)10年追蹤，發(fā)現(xiàn)只有脂肪化變性(Steatosis)者并不會(huì)進(jìn)行至肝硬化，但是有脂肪化變性合并有肝細(xì)胞受損者，例如肝細(xì)胞壞死、Ballooning、Malloryhyaline或纖維化(Fibrosis)(即NASH者)25%會(huì)進(jìn)行至肝硬化(5)。這些研究為何會(huì)有如此的差別？可能是不同的研究使用不同的病理定義來(lái)描述NASH所致(有的需要肝細(xì)胞壞死，Ballooning及纖維化，有的只需脂肪變性及發(fā)炎)以及用來(lái)排除非酒精性的飲酒量各家定義不同(從20公克/天到140公克/天)，此外有的并未完全排除C型肝炎及血中鐵過(guò)度負(fù)荷(Ironoverload)，以及大部份的研究均是短期且很少有一系列的肝切片(5)。如果用嚴(yán)格的病理標(biāo)準(zhǔn)及臨床定義來(lái)定義非酒精性脂肪肝，其中的一部份病人確實(shí)會(huì)進(jìn)行至肝硬化甚至末期肝疾病(5)。因此我們可將NASH分為各種不同臨床形式，如表二(4)，它們大部份是良性且不會(huì)進(jìn)行或是緩慢進(jìn)行。
三、致病機(jī)轉(zhuǎn)(Pathogenesis)
如果脂肪積聚在肝臟是NASH造成肝細(xì)胞發(fā)炎、壞死、纖維化的先決條件，那么了解為何脂肪會(huì)積聚在肝內(nèi)對(duì)治療就很重要。
當(dāng)脂肪酸(Fattyacid)運(yùn)送到肝細(xì)胞，超過(guò)肝臟代謝能力時(shí)就會(huì)使脂肪積聚在肝臟。脂肪酸經(jīng)由下列二個(gè)主要機(jī)轉(zhuǎn)運(yùn)送至肝臟：(1)由脂肪組織經(jīng)由Hormonesensitivelipase分解而來(lái)的脂肪酸與白蛋白結(jié)合進(jìn)入血液循環(huán)而運(yùn)送至肝臟或是(2)肝臟內(nèi)因過(guò)多的蛋白質(zhì)或碳水化合物而自行合成脂肪。同樣的脂肪酸亦有二種銷毀的機(jī)轉(zhuǎn)：(1)是脂肪酸(Freefattyacid)(FFA)經(jīng)由粒腺體的b-Oxidation(Mitochondrialbeta-oxidation)形成ATP及Ketonebody或(2)將肝臟內(nèi)三酸甘油酯(TG)以VLDL形式分泌進(jìn)入血液循環(huán)。在這四種途徑中任一種不管是因?yàn)橄忍臁⒑筇旎蛞蚴澄?、藥物，發(fā)生了問(wèn)題就會(huì)使脂肪以三酸甘油酯(TG)的形式堆積在肝臟(6)。
由脂肪組織釋放出TG，再經(jīng)由脂肪細(xì)胞內(nèi)的cAMP多寡控制Lipoproteinlipase的作用分解成FFA進(jìn)入血液循環(huán)(7)。而Adrenaline,Noradrenaline,Adrenocorticotrophichormone,Glucagon,Corticosteroids及Methylxanthines(如Caffeine)等都可刺激脂肪細(xì)胞的Adenylcyclase,再經(jīng)由Hormone-sensitivelipase作用增加Lipolysis(7)。
在正常飽食情況下胰島素可增加Phosphodiesterase之活性使細(xì)胞內(nèi)cAMP降低，因此抑制脂肪酸釋出，此外在肝臟及外圍組織脂肪酸要再合并成為TG也需要胰島素的作用(7)。因此在飽食狀態(tài)下由外圍組織釋放出的脂肪酸被抑制，而由肝臟釋出的脂肪則被促進(jìn)。
脂肪肝是在肝細(xì)胞內(nèi)積聚TG，反應(yīng)了肝TG合成及分泌不平衡所致。由脂肪組織、飲食或增加內(nèi)生性合成的脂肪酸如果大量進(jìn)入肝臟超過(guò)肝臟粒腺體的b-Oxidation及VLDL的產(chǎn)生及分泌所能應(yīng)付，就會(huì)使TG積聚在肝細(xì)胞(7)。
四、脂質(zhì)的氧化反應(yīng)(Lipidoxidation)
單純的脂肪變性(Steatosis)并不會(huì)傷害肝臟，必須有第二種傷害加上去才會(huì)使脂肪肝進(jìn)行至脂肪變性壞死(Steatonecrosis)及纖維化。雖然真正的機(jī)轉(zhuǎn)并不清楚，但是異常的脂質(zhì)(Lipid)過(guò)氧化反應(yīng)(Peroxidation)是造成脂肪變性肝炎的第二種傷害。
