肝在脂類代謝、游離脂肪酸的輸入及脂類和脂蛋白的貯存和輸出等方面起著核心作用。現(xiàn)認(rèn)為可能的機(jī)制為，對(duì)肝脂類的輸入或合成和其輸出或氧化之間的平衡具有調(diào)控作用的局部或系統(tǒng)性因素（特別是胰島素抵抗）的改變導(dǎo)致了三酰甘油在肝內(nèi)堆積，使肝對(duì)此后的損害變得易感，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥和纖維化。如果說三酰甘油的堆積是對(duì)肝的第一次打擊的話，那么其后的各種損害因素則參與了所謂的第二次打擊，此即“二次打擊”學(xué)說。上述各種損害因子包括脂肪組織產(chǎn)生的激素（脂肪細(xì)胞因子）、氧應(yīng)激和腸細(xì)菌內(nèi)毒素等。在“二次打擊”學(xué)說的基礎(chǔ)上，Wanless等通過活檢病理發(fā)現(xiàn)，在肝移植后由于脂肪壞死導(dǎo)致移植物失去功能的患者和NASH患者中存在來自于肝細(xì)胞的脂滴釋放和肝靜脈的消失。小于30μm的小肝靜脈少量消失可通過伴隨血流發(fā)生代償，但大于30μm的較大肝靜脈的消失與不易吸收的纖維塌陷的病變相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，他們提出了NAFLD發(fā)病的“四步模型”。
第一步：是由于胰島素抵抗引起的脂肪變性；第二步：是由于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)毒性或脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的炎癥壞死；第三步：是大量脂質(zhì)從壞死的肝細(xì)胞釋放到間質(zhì)組織，引起對(duì)肝靜脈直接損傷和炎癥損傷；第四步：是靜脈堵塞伴隨實(shí)質(zhì)的塌陷、纖維分隔的形成和硬化。
四步模型在“二次打擊”演說的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步從形態(tài)學(xué)上解釋了NASH纖維化的發(fā)生及NASH進(jìn)展至肝硬化的機(jī)制。而該模型也與“隱源性肝硬化”的發(fā)現(xiàn)相一致，因?yàn)樵凇半[源性肝硬化”的病理標(biāo)本中并無脂肪變性的發(fā)現(xiàn)。
