酒精肝:酒精性肝病的治療
酒精性肝病是西方國(guó)家中最常見的肝病,在我國(guó)的發(fā)病率有增多的趨勢(shì)。在組織病理學(xué)上,主要表現(xiàn)為脂肪肝p酒精性肝炎、肝纖維化及肝硬化。臨床表現(xiàn)變異甚大,從無癥狀性肝腫大到門脈高壓p肝衰竭?；局委熢谟诮渚坪透纳茽I(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。皮質(zhì)類固醇p秋水仙堿p丙基硫氧嘧啶p胰島素-胰高血糖素p降脂藥p抗內(nèi)毒素劑或肝移植等療法有一定效果,但并非對(duì)每一例均有效,或者僅對(duì)某一方面如改善肝功能p降低病死率p減少肝硬化發(fā)生等有一定療效。
結(jié)論
應(yīng)用特殊的營(yíng)養(yǎng)或藥物治療能否改變酒精性肝病的自然史，尚不清楚。這些藥物看來可改善短期生存率和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，而對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后，包括生存率p肝硬化發(fā)生率的影響,尚待進(jìn)一步研究。除飲酒是影響酒精性肝病預(yù)后的重要因素外，性別對(duì)酒精性肝病的預(yù)后也有影響,女性較男性對(duì)酒精敏感,即使初期肝損害輕微且戒酒,但發(fā)生肝硬化總難免除。在預(yù)后判斷中,還必須考慮到合并乙型和丙型肝炎病毒或其他病毒感染的問題。酒精中毒者免疫功能減低,對(duì)感染的抵抗力可能降低。在蘇格蘭的一組報(bào)道中,25%的酒精性肝病患者抗hbs陽性;在伴有門脈高壓的酒精性肝病患者中,抗hbs陽性率更高達(dá)52%。在中國(guó)乙型肝炎病毒感染率甚高，因此對(duì)酒精性肝病的影響可能更為顯著。通常認(rèn)為酒精性脂肪肝為良性病變,盡管急性脂肪肝可導(dǎo)致門脈高壓,但戒酒后其病變可逆轉(zhuǎn)。如果酒精性脂肪肝患者繼續(xù)飲酒,連續(xù)肝活檢證實(shí)可發(fā)生更嚴(yán)重的肝損傷。目前認(rèn)為，酒精性肝炎具有較高的獨(dú)立死亡危險(xiǎn)因素,較非活動(dòng)性肝硬化更易導(dǎo)致死亡。根據(jù)肝活檢組織學(xué),一組調(diào)查研究了酒精性肝病的自然史,發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者的預(yù)后最好，4~5年的生存率是70%~80%；酒精性肝硬化伴有酒精性肝炎患者的預(yù)后最差，4~5年的生存率是30%~50%；而酒精性肝炎或肝硬化患者的預(yù)后介于兩者之間，4~5年的生存率是50%~75%。將所有酒精性肝病患者合并統(tǒng)計(jì),其1年和5年的平均生存率分別是80%和50%。
預(yù)后
雖然戒酒理所當(dāng)然地是酒精性肝病的基本治療,但對(duì)戒酒到底有多大實(shí)際意義,卻是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題。在輕度酒精性肝病不伴肝硬化者中,單純戒酒即可使肝功能恢復(fù)或接近正常,而對(duì)重癥病例,肝功能失代償伴出血、腦病者,即使戒酒,病死率也很高。一般而言,酒精性肝炎是可逆性病變,戒酒后病變可停止發(fā)展;如已發(fā)展為肝硬化,病變呈不可逆性,戒酒的實(shí)際意義可能不大。看來戒酒的作用與肝病變嚴(yán)重度有關(guān)。由于酒精性肝炎和肝硬化常重疊存在,因此對(duì)任何一個(gè)酒精性肝病者,勸其戒酒是必要的。
戒酒的重要性
討論酒精性肝硬化后期可出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、門脈高壓及食管靜脈曲張破裂出血等，其治療方法與其他原因的肝硬化相似。
其他治療
重度酒精性肝病患者，尤其是終末期肝硬化，若符合嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn),可考慮肝移植。與非酒精性肝病患者肝移植相比,酒精性肝病患者手術(shù)后有較高的生存率,復(fù)發(fā)亦較少,平均僅約10%。
肝移植
在我國(guó)應(yīng)用活血化瘀中藥治療慢性肝病已有悠久歷史,如桃仁、丹參、當(dāng)歸、漢防已甲素、何首烏、山楂、姜黃、枸杞子、川芎、澤瀉、黃岑、黃精及大黃等，經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用證實(shí),有改善肝臟微循環(huán),防止肝細(xì)胞變性壞死,減少膠原纖維產(chǎn)生或增強(qiáng)膠原酶活性等作用,看來可用于酒精性肝炎肝纖維化的治療。
抑制肝纖維化的中藥
對(duì)降脂藥在酒精性肝病治療中的價(jià)值尚有異議。需要指出的是，許多降血脂藥可驅(qū)使血脂更集中于肝臟進(jìn)行代謝,反而促使脂質(zhì)貯積并損害肝功能。煙酸類、彈性酶及苯氧乙酸類的安妥明、苯扎貝特等降脂藥具有潛在的肝毒性，并有降低糖耐量及升高血尿酸等不良反應(yīng)，對(duì)肝內(nèi)脂肪沉積無改善作用甚或使其加重。最近研究發(fā)現(xiàn),hmg-coa還原酶抑制劑辛伐他丁可抑制肝星狀細(xì)胞的增殖,且可顯著改善持續(xù)飲酒的脂肪肝患者的肝功能及血脂代謝紊亂。
降脂藥
酒精性肝炎患者可有繼發(fā)性蛋白質(zhì)熱能不足性營(yíng)養(yǎng)不良,并與疾病的嚴(yán)重度和病死率有相關(guān)性。有人給酒精性肝病患者每天100g蛋白質(zhì)口服，總熱能3000kcal，輔或不輔以氨基酸，治療17例患者，無一例死亡,肝功能也有改善；而18例對(duì)照組中死亡4例。繼患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善后,免疫功能也隨之改善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,酒精性肝病中的肝損傷與飲食中脂質(zhì)含量有一定的關(guān)系,飲食中脂質(zhì)含量高者更易形成脂肪肝和肝纖維化。同時(shí)給以富含飽和脂肪酸的飲食，可減輕或阻止脂肪肝和肝纖維化的發(fā)生,而同時(shí)給以富含不飽和脂肪酸的飲食則可誘發(fā)和加劇脂肪肝與肝纖維化；如對(duì)酒精性肝病患者給以富含飽和脂肪酸飲食，可使脂肪肝和肝纖維化減輕或消失,而用富含不飽和脂肪酸飲食則未見好轉(zhuǎn)。因此飲食中脂肪酸成分可影響酒精性肝病的病變；調(diào)整飲食成分或可減輕酒精性肝病的病變。
營(yíng)養(yǎng)支持和營(yíng)養(yǎng)治療
活化的蛋氨酸有許多功能，在理論上對(duì)酒精性肝病患者有利。該藥通過質(zhì)膜磷脂和蛋白質(zhì)的甲基化，能影響線粒體和細(xì)胞膜的流動(dòng)性和微黏性；通過轉(zhuǎn)硫基化增加肝內(nèi)谷胱甘肽、硫酸根及?；撬崴?。在脂質(zhì)飲食中,添加外源性的s-腺苷甲硫氨酸可部分糾正和減輕酒精性肝病的肝損傷,主要是改善線粒體的損害,而對(duì)肝脂肪變和肝纖維化無影響。
s-腺苷甲硫氨酸
酒精性肝病的一個(gè)重要特征是高內(nèi)毒素血癥。酗酒患者的腸道革蘭陰性菌增加,這是內(nèi)毒素的主要來源。菌類使腸道內(nèi)的ph值升高,增加腸黏膜的通透性,使得內(nèi)毒素從腸道易于進(jìn)入門脈循環(huán)?？莘窦?xì)胞在酒精性肝病中起著重要的作用。內(nèi)毒素可激活枯否細(xì)胞,使其釋放一系列細(xì)胞因子,造成肝臟的損害。同時(shí)，激活的枯否細(xì)胞使肝細(xì)胞對(duì)氧的吸收增加,肝細(xì)胞表面的氧張力下降,使肝組織缺氧,加重肝臟的損害。業(yè)已證明，給酒精性肝病患者口服腸道難吸收性抗生素如多粘菌素b和新霉素，可抑制腸道菌群，減輕內(nèi)毒素血癥,使枯否細(xì)胞激活減少,進(jìn)而改善肝功能,使肝病理學(xué)評(píng)分下降。
抗內(nèi)毒素劑
酒精性肝病中肝細(xì)胞線粒體磷脂有變化。提供足夠的磷脂可減輕酒精所致的線粒體功能障礙。含多不飽和卵磷脂的大豆提取物有潛在的膜穩(wěn)定作用。一項(xiàng)持續(xù)10年的研究表明,雖然多不飽和卵磷脂未能阻止肝細(xì)胞中乙醇所致的線粒體異常,但能明顯減輕肝纖維化(治療組和對(duì)照組相比為75%比0%)。多不飽和卵磷脂可能通過增加肝膠原降解而起抗肝纖維化作用。體外實(shí)驗(yàn)證明,多不飽和卵磷脂可抑制肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維母細(xì)胞,從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，提高膠原酶的活力,促使已形成的膠原分解。
多不飽和卵磷脂/磷脂酰膽堿
實(shí)驗(yàn)顯示還原型谷胱甘肽、牛磺酸、胡蘿卜素、維生素e、月見草及硒有機(jī)化合物等能減少氧應(yīng)激性損害及脂質(zhì)過氧化誘致的肝纖維化,解除外源性有毒物質(zhì)的毒性。但對(duì)酒精性肝病的效果尚未明。
抗氧化劑
長(zhǎng)期攝取酒精的動(dòng)物和人呈高代謝狀態(tài)。正常情況下處于相對(duì)缺氧狀態(tài)的肝腺泡3區(qū)(中央靜脈周圍區(qū))往往對(duì)酒精中毒性損害更敏感，因此酒精性肝病的肝損害以肝腺泡3區(qū)更嚴(yán)重，酷似肝缺血性損害。實(shí)驗(yàn)研究顯示，甲狀腺切除和丙基硫氧嘧啶（ptu）治療可部分地防止攝取酒精的動(dòng)物發(fā)生缺氧性肝損害。上述事實(shí)促使臨床上應(yīng)用ptu治療活動(dòng)性酒精性肝病。
丙基硫氧嘧啶
有報(bào)道每日靜脈滴注胰島素及胰高血糖素12小時(shí)，治療3周,可改善酒精性肝病患者的肝功能的報(bào)道，但此法是否能延長(zhǎng)患者的存活期，結(jié)論不一。有人認(rèn)為如先給予上皮生長(zhǎng)因子,再給胰島素及胰高血糖素,效果可望更好。也有報(bào)道認(rèn)為胰島素-胰高血糖素療法對(duì)酒精性肝病無效。總的看來,本療法可試用于酒精性肝病,但在治療過程中應(yīng)檢測(cè)血糖,防止發(fā)生致命性低血糖。
胰島素與胰高血糖素
秋水仙堿(colchicine)能抑制白細(xì)胞游走,可減輕實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物的毒性肝損傷。有人認(rèn)為在酒精性肝病的治療中,本藥價(jià)值不大。如在一隨機(jī)對(duì)照研究中,72例血清膽紅素高于85mmol/l的患者服用本藥1mg/d，共30天,結(jié)果顯示生存率或肝生化試驗(yàn)的改善與對(duì)照組均無差異。也有報(bào)道秋水仙堿有抗肝纖維化作用。但上述報(bào)道中有幾點(diǎn)值得懷疑。首先,納入研究的患者約3/4為child-turcottea級(jí),即使不用藥物治療,預(yù)期5年生存率也大于34%，而對(duì)照組生存率低是由于除肝病外,還有其他病變，28例中4例死于非肝病,5例死亡原因不明。其次，該項(xiàng)報(bào)道中有19%的失訪率。因此,僅憑上述報(bào)道尚難說明秋水仙堿的應(yīng)用價(jià)值。但墨西哥的一項(xiàng)研究顯示令人鼓舞的結(jié)果。一組肝硬化患者(約50%由酒精引起)接受秋水仙堿治療(1mg/d,每周5天)組，雖然48個(gè)月內(nèi)生存率（75%）與安慰劑組（59%）無顯著差異，但治療組患者中有3例肝內(nèi)纖維化減輕,一般情況改善；而安慰劑組無一例有此療效；在14年隨訪期內(nèi),秋水仙堿組和安慰劑組5年生存率分別為75%和34%(p<0.001)，治療組有18%患者的組織學(xué)有改善,而對(duì)照組則無。有效者服藥至少30個(gè)月,說明該藥應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用。
秋水仙堿
酒精性肝病時(shí)肝內(nèi)有炎癥反應(yīng),肝細(xì)胞腫脹壞死以及膠原生成和沉積。前已述及，酒精性肝病的起始和發(fā)展有免疫因素參與,患者血中可查到抗mallory小體的抗體。糖皮質(zhì)激素能抑制花生四烯酸代謝的脂氧合酶和環(huán)氧合酶的途徑,從而抑制白三烯類及前列腺素的促炎癥作用,還可促進(jìn)清蛋白合成和阻止i型膠原生成。因此有人提出可用糖皮質(zhì)激素來治療酒精性肝病,但目前許多研究結(jié)果不一致。1971年～1989年間,有11項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究對(duì)酒精性肝病患者激素的療效作了評(píng)價(jià)。結(jié)果差異很大,僅有4項(xiàng)研究顯示可降低近期病死率。許多因素包括性別、肝病嚴(yán)重度、腎功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)甚至地域均影響結(jié)果。分析了所有因素后,認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能降低近期病死率,無論是口服潑尼松龍40mg/d或靜脈注射甲基潑尼松龍32mg/d都有效。治療有效的試驗(yàn)中,先給以全劑量治療28至30天，然后在2～4周內(nèi)逐漸減量。少數(shù)糖皮質(zhì)激素治療的患者可發(fā)生嚴(yán)重感染,但與安慰劑對(duì)照組相比,并不更常見。糖皮質(zhì)激素治療酒精性肝病的首要方法是戒酒，其療效與肝病的嚴(yán)重度有關(guān)。對(duì)于普通的酒精性肝病及時(shí)戒酒后往往在幾周至幾月內(nèi)臨床和病理表現(xiàn)即可明顯改善，病死率明顯下降；對(duì)嚴(yán)重的酒精性肝病,戒酒和藥物支持治療不一定能改善其癥狀；伴有凝血酶原活動(dòng)度降低和腹水的酒精性肝硬化時(shí),病程常有反復(fù),戒酒也難以使其逆轉(zhuǎn)；對(duì)于酒精性脂肪肝,戒酒是唯一的治療方法,肝內(nèi)脂肪可于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)消失，如果同時(shí)補(bǔ)充蛋白質(zhì)或氨基酸，則可進(jìn)一步促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)[1，2]。
戒酒酒精性肝病的治療主要包括：①減輕酒精性肝病的嚴(yán)重度;②阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化;③改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良;④治療酒精性肝硬化[3]。
治療方法酒精性肝病的診斷依賴于：①確定是否有肝病;②確定肝病是否與酒精有關(guān)；③確定在臨床病理上屬于哪個(gè)階段;④排除其他肝病。在診斷過程中應(yīng)仔細(xì)詢問病史,特別是飲酒史,包括飲酒的種類、量、時(shí)間、方式和進(jìn)食的情況。一般每日飲酒80～150g[具體換算法為：酒精(g)=含酒精飲料(ml)·酒精含量(%)·0.8(酒精比重)],連續(xù)5年即可造成肝損害；大量飲酒在20年以上,40%～50%會(huì)發(fā)生肝硬化。肝活檢對(duì)酒精性肝病有肯定價(jià)值。其他生化和特殊檢查有助于了解肝臟的代謝異常，并有助于同其他肝病相鑒別。本病應(yīng)與病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、其他原因的肝硬化、阻塞性黃疸、肝性腦病與酒精性譫妄相鑒別[1，2]。
酒精性肝病臨床上常交叉重疊地表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、門脈高壓癥或兩者兼?zhèn)涞恼飨蟆８渭?xì)胞壞死的表現(xiàn)有黃疸、惡心、嘔吐、肝腫大、肝區(qū)疼痛、血清酶學(xué)等生化改變;門脈高壓的表現(xiàn)有腹水、門-體側(cè)支循環(huán)形成、脾腫大和食管、胃底靜脈曲張出血等。正常人24小時(shí)體內(nèi)可代謝酒精120g。長(zhǎng)期飲酒超過機(jī)體的代謝能力,可引起酒精性肝病。攝入的酒精主要在肝細(xì)胞的乙醇脫氫酶作用下變成乙醛。酒精性肝病的發(fā)生主要是乙醇和乙醛的毒性作用所致。乙醛為高活性化合物,能干擾肝細(xì)胞多方面的功能,如影響線粒體對(duì)atp的產(chǎn)生,蛋白質(zhì)的生物合成和排泌,損害微管，使蛋白、脂肪排泌障礙而在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積。同時(shí)乙醇、乙醛被氧化時(shí),產(chǎn)生大量的還原型輔酶,一方面促進(jìn)脂肪的合成,另一方面抑制線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化,從而導(dǎo)致脂肪肝的形成。已證明酒精性肝病發(fā)病中有免疫因素參與,如自身肝抗原和分離的酒精透明小體,可以刺激患者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和游走移動(dòng)抑制因子活力；一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（tnf）、白細(xì)胞介素（il）等與酒精性肝炎的發(fā)生有關(guān)。酒精引起的高乳酸血癥,通過刺激脯氨酸羥化酶的活性和抑制脯氨酸的氧化,可使脯氨酸增加,從而使肝內(nèi)膠原形成增加,加速肝硬化過程。一些炎性細(xì)胞因子和乙醇、乙醛的毒性作用可使肝星狀細(xì)胞、肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞活化，分泌一些細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)酒精性肝硬化發(fā)生。影響酒精性肝病發(fā)生發(fā)展的其他因素尚有乙醛代謝的遺傳變異,如乙醇脫氫酶、細(xì)胞色素p4502e1和乙醛脫氫酶的多態(tài)性。性別(對(duì)相同量的酒精，女性較男性更易患酒精性肝病)、飲食和營(yíng)養(yǎng)也影響著酒精性肝病的發(fā)生[2]。長(zhǎng)期的過度飲酒,通過乙醇本身和它的衍生物乙醛可使肝細(xì)胞反復(fù)發(fā)生脂肪變性、壞死和再生,而導(dǎo)致酒精性肝病,包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。在歐美國(guó)家,酒精性肝病是中青年死亡的主要原因之一。據(jù)估計(jì)，1993年美國(guó)約有1530萬人酗酒,患有酒精性肝病者有200多萬人；每年有2.6萬人死于肝硬化,其中至少40%或許高達(dá)90%的患者有酗酒史。在我國(guó),隨著生活條件的改善,酗酒有增多趨勢(shì),盡管酒精性肝病的發(fā)生率尚無精確的統(tǒng)計(jì),但并不少見。由于國(guó)內(nèi)肝病主要由肝炎病毒引起,肝炎病毒攜帶者的數(shù)量更多,可能掩蓋了實(shí)際上是酒精作為病因的肝病。因此正確認(rèn)識(shí)酒精引起的肝損害,及時(shí)診斷和防治具有重要的意義。5、秋水仙堿、丙基硫氧嘧啶、胰島素-胰血高血糖素、抗氧化劑、多不飽和卵磷脂/磷脂酰膽堿、降脂藥、抗內(nèi)毒素劑、肝移植和中醫(yī)中藥等療法有一定效果,但并非對(duì)每一病例均有效,或者僅對(duì)某一方面如改善肝功能,降低病死率,減少肝硬化發(fā)生等有一定療效。
4、皮質(zhì)激素對(duì)輕中型病例無明顯效果,而僅有嚴(yán)重病例才能從激素受益。激素能減輕肝內(nèi)急、慢性炎癥,但對(duì)早期或已確定的纖維化無肯定效果。因此,酒精性肝病時(shí)激素可能僅適用于少數(shù)不伴有肝硬化的重型病例。3、戒酒是首要方法，其療效與肝病的嚴(yán)重度有關(guān)。對(duì)于普通的酒精性肝病可使臨床和病理表現(xiàn)明顯改善；對(duì)嚴(yán)重的酒精性肝病,則不一定有效；對(duì)于酒精性脂肪肝,戒酒是唯一有效的治療方法。2、酒精性肝病的治療原則主要是:①減輕酒精性肝病的嚴(yán)重度;②阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化;③改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良;④對(duì)酒精性肝硬化進(jìn)行治療。1、酒精性肝病是西方國(guó)家最常見的肝病,在我國(guó)發(fā)病率有增多的趨勢(shì)。在組織病理學(xué)上,主要表現(xiàn)為脂肪肝,酒精性肝炎、肝纖維化及肝硬化。
