酒精肝:酒精性肝病的藥物治療

　

酒精肝:酒精性肝病的藥物治療

 根據(jù)作用于纖維化過程部位的不同，抗肝纖維化藥物大致可分為：①細(xì)胞保護(hù)類；②星狀細(xì)胞活化抑制劑；③中和細(xì)胞因子活性類；④抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成及分泌類；⑤促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解類；⑥基因治療等。有關(guān)這方面研究雖然頗多，但大都處于實(shí)驗(yàn)階段。推廣應(yīng)用于臨床者尚少，有的不良反應(yīng)亦較大。

　　1、細(xì)胞保護(hù)類：本類藥物的作用機(jī)制為保護(hù)肝細(xì)胞，阻止其凋亡。研究證實(shí)熊去氧膽酸（UDCA）對(duì) 原發(fā)性膽汁性肝纖維化有效。二甲基前列腺素E2（DMPGE2）及前列腺素E類似的依尼前列腺素對(duì)多種毒性因子引起的肝損害均有細(xì)胞保護(hù)作用，能抑制肝纖維化大鼠的膠原基因表達(dá)，減少內(nèi)膠原沉積，對(duì)培養(yǎng)的星狀細(xì)胞膠原合成亦有抑制作用。有的報(bào)道用一恩前列腺素（enprostil）治療酒精性肝硬化亦有顯著改善。

   　2、星狀細(xì)胞抑制劑：星狀細(xì)胞活化抑制劑的研究近年甚為關(guān)注，其中首推干擾素。干擾素具有廣譜抗病毒、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫作用、能誘導(dǎo)多種抗病毒蛋白產(chǎn)生，抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。目前認(rèn)為α和γ-干擾素具有明顯的抗纖維化作用。其抗纖維化的機(jī)制主要為阻止星狀細(xì)胞的增生和活化，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原成分的mRNA轉(zhuǎn)錄，從而減少ECM成分的表達(dá)。臨床上應(yīng)用，干擾素的抗肝纖維化療效，多見于呈應(yīng)答反應(yīng)者，提示干擾素可能具有特異的抗肝纖維化作用。

  　3、中和細(xì)胞團(tuán)子活性類：這方面研究尚在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段、易狀細(xì)胞活化后可分泌血小板源生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，二者反過來又可促進(jìn)星狀細(xì)胞的增生，形成一個(gè)細(xì)胞因子自分泌放大環(huán)。PDGF和DGF-β是星狀細(xì)胞活化及產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞因子。因此設(shè)想，中和兩種細(xì)胞因子的活性，是一種有發(fā)展?jié)摿Φ目估w維化療法。目前已有DGF-β抗體在實(shí)驗(yàn)性腎纖維化應(yīng)用獲得療效的報(bào)道，但在抗纖維化上尚未見有類似結(jié)果，尚待進(jìn)一步研究。目前這方面研究尚局限于細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有待繼續(xù)研究。

  　4、抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成及分泌類：（1）脯氨酸羥化酶抑制劑：脯氨酸羥化酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制物可抑制脯氨酸的羥化反應(yīng)，減少前膠原三股螺旋ａ肽鏈的穩(wěn)定性。（2）山黧豆素：本藥含有是肝臟賴氨酸羥化酶的強(qiáng)烈抑制物，因此可以阻止膠原纖維的架橋聯(lián)接。目前此藥尚未應(yīng)用于臨床。（3）秋水仙堿：唯一較早用于抗肝纖維化的藥物，認(rèn)為它是一種抗微管藥物，能抑制前膠原在微管中聚合和分泌。它還有抑制脯氨酸摻入，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)前膠原降解，抑制細(xì)胞分裂等作用。對(duì)治療組中30例進(jìn)行肝組織學(xué)活檢，其中9例好轉(zhuǎn)。但以后的研究未能證實(shí)和重復(fù)這一結(jié)果，使此藥應(yīng)用大為受限。

   　5、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解類：主要指具有膠原酶活性或促進(jìn)膠原酶活性類藥物。這是基于促進(jìn)膠原降解便有可能逆轉(zhuǎn)已形成的肝纖維化可能的原理，而開發(fā)促進(jìn)膠原酶活性的藥物。目前方面開發(fā)的藥物有佛波醇脂、細(xì)胞松弛素Ｂ、PDGF、腫瘤壞死因子都可以增加或促進(jìn)膠原酶的產(chǎn)生和合成，但臨床應(yīng)用者尚不多。

　　6、基因治療基因治療為近年來開始研究。有報(bào)道用反義寡核苷酸（ASO）DNA，以泛酸粘蛋白多賴氨酸（ASORPL）為載體，導(dǎo)向作用于3－T－3ASGR細(xì)胞。可見ASOE及ASOC能分別抑制Ⅰ型前膠原mRNA大部分，這是基因治療抗纖維化的良好開端。