乙肝治療:治療乙肝新藥
表4三種核苷類似物間的比較項目LVD阿德福韋FTV抗病毒活性+++++++++初治病人耐藥性高低很低（3年70%）（3年6%）對LVD耐藥病人無效有效有效毒性低低（大劑量有腎毒性）低停藥后復(fù)發(fā)中高低～中綜上所述，對ETV的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)結(jié)束。目前的結(jié)果是提示：ETV可以有效治療HBeAg（+）/（—）CHB病人，對LVD無效（包括YMDD耐藥變異）者也有效；兩種病人的治療劑量分別為0.5mg/d和1mg/d，口服，療程尚未確定。病人可以很好地耐受兩種劑量的ETV。雖然有結(jié)果顯示基線ALT不影響ETV療效，但目前治療適應(yīng)癥仍定義為肝炎活動的病人。在48周的療程內(nèi)，ETV引起的病毒變異僅發(fā)生在出現(xiàn)LVD耐藥變異病毒株病人，且變異率低?！ 。ǘ委熞腋涡滤帲┌⒌赂ｍf：阿德福韋是第二個批準(zhǔn)用于治療CHB的口服藥物。阿德福韋的抗病毒療效與LVD類似，只是在初始階段病毒負荷下降速度稍慢（3～4log10）。耐阿德福韋的毒株出現(xiàn)較慢，約按每年2%比例增加。RtN236T的突變是阿德福韋耐藥的主要原因。目前尚未發(fā)現(xiàn)阿德福韋和LVD沒有交叉耐藥現(xiàn)象。阿德福韋對清除少量殘存病毒仍無能為力，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例也很低。 五、ETV與其他核苷類似物的比較（表4）（一治療乙肝新藥）LVD：在阿德福韋批準(zhǔn)用于治療CHB以前，LVD是唯一的口服藥物，LVD治療可以快速降低血清HBVDNA負荷（4～5log10）以及緩解和制止大部分病人的肝臟疾病進展。但是，因為在很高的耐藥發(fā)生率使上述進步難以持久。LVD耐藥發(fā)生率每年以14%～32%的比例增加，4年耐藥發(fā)生率接近100%。耐藥基因位點（YMDD）處于聚合酶的C區(qū)（rtM204Ⅰ或rtM204Ⅴ）耐LVD病人的管理是個重要問題?！ TV1.0mg/d治療172例LVD耐藥病人中，48周內(nèi)有10例（5.8%）出現(xiàn)臨床ETV耐藥，變異位點為rt184、rt202、rt250。目前結(jié)果顯示，只有在感染LTD耐藥變異病毒株的病人，才會出現(xiàn)ETV耐藥表型。進一步研究表明，rt184、rt202和rt250突變可能是通過限制ETV與HBV多聚酶的結(jié)合導(dǎo)致耐藥性發(fā)生?！ ?．ETV的耐藥性變異：ETV0.5mg/d治療432例（219例HBeAg+，213例HBeAg-）初治病人，48周內(nèi)無一例出現(xiàn)ETV耐藥變異株。 表3不同基線ALT水平對治療病毒學(xué)應(yīng)答的影響*項目基線ALTETVLVDP值與基線相比，HBVDNA＜2.6×ULN-6.79-4.85＜0.0001下降的中位數(shù)≥2.6×ULN-7.18-6.15＜0.0001(PCR法)，log10cps/mlHBVDNA＜0.7mol/L(%)＜2.6×LUN9058＜0.0001（bDNA法）≥2.6×ULN9274＜0.0001HBVDNA＜400cps/L(%)＜2.6×LUN5928＜0.0001（PCR法）≥2.6×ULN8149＜0.0001注：*基線ALT＜2.6×ULN的病人數(shù)ETV治療組為179例，LVD治療組為173例；基線ALT≥2.6×ULN的病人數(shù)ETV治療組為161例，LVD治療組為150例5．安全性：應(yīng)用ETV常見的不良事件均為輕至中度，主要為頭痛、上呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎、乏力、上腰疼。與LVD比較，不良事件發(fā)生率、嚴重不良事件發(fā)生率、腫瘤發(fā)生率和死亡率無明顯區(qū)別。慢性乙型肝炎患者對ETV的兩種治療劑量（0.5、1.0mg/d），耐受性均良好?！ ?.ETV治療CHB的療效不受基線ALT水平影響：Ⅱ期臨床研究提示，基線ALT水平不影響ETV的抗HBV效果。一項雙盲、隨機對照、多中心Ⅲ期臨床研究（ETV-022，共709例HBeAg陽性病人）也證明了這一點，詳見表3。如果病毒學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)定為血清中HBVDNA＜0.7mol/L(bDNA法)，則ETV獲得的病毒學(xué)應(yīng)答不受基線ALT水平影響;如果采用更敏感的方法（HBVDNA＜400cps/ml）為病毒學(xué)應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)，這個結(jié)論沿需更多證據(jù)?！ 〗Y(jié)果顯示，LVD治療無效的HBeAg(+)CHB病人，改用ETV治療48周，組織學(xué)、病毒學(xué)、生化應(yīng)答方面均明顯優(yōu)于繼續(xù)應(yīng)用LVD，HBeAg陰轉(zhuǎn)率也明顯高于繼續(xù)應(yīng)用LVD，但HbeAg血清轉(zhuǎn)換率在兩組間無差異。應(yīng)用ETV治療期間的ALT反跳率不到1%。 3.ETV治療對LVD無效的HBeAg（+）CHB:ETV-026是一項對LVD治療無效病人（用藥期間仍有持續(xù)病毒血癥，其中85%的病人伴有YMDD變異）進行隨機對照、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究，共納入286例病人。所有病人均為HBeAg（+）、HBVDNA＞3mol/L(bDNA方法)、ALT為1.3～10×ULN，按1:1隨機應(yīng)用ETV1.0mg/d或LVD100mg/d,口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療48周后ETV和LVD治療組相比，血清HBVDNA下降水平分別為5.14和0.48log;ALT復(fù)常率分別為75%和23%；組織學(xué)改善率分別為55%和28%;肝纖維化評分改善率分別為34%和16%;HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為8%和3%?！ ”?ETV與LVD在HBeAg(-)/抗-HBe(+)CHB病人中的療效ETV0.5mg/dLVD100mg/dP值項目（325例）（313例）組織學(xué)改善率*（%）107/296(70)175/287(61)0.0143Ishak纖維化評分改善率（%）107/296(36)109/287(38)NSHBVDNA比基線值下降的中位數(shù)（log10cps/ml）-5.20-4.66<0.0001HBVDNA＜400cps/ml(%)9173<0.0001HBVDNA＜400cps/ml(%)8970<0.0001ALT復(fù)常率（%）8681NS注：*ETV治療組296例有可評價的基線組織學(xué)結(jié)果;LVD治療組287例有可評價的基線組織學(xué)結(jié)果結(jié)果顯示，ETV可有效治療HBeAg（-）/抗-Hbe(+)CHB病人。治療48周后的組織學(xué)改善率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為70%和91%?！ ?.ETV治療HBeAg（-）慢性乙型肝炎:ETV-027是另一項較大規(guī)模的雙盲、隨機對照、多中心Ⅲ期臨床研究。所納入的648例病人為HBeAg(-)/抗-HBe(+)CHB病人，未接受過核苷類似物治療。按1:1比例進行治療（ETV0.5mg/d或LVD100mg/d,口服，療程48周）。結(jié)果見表2?！ ”?ETV與LVD在HBeAg(+)CHB病人中的療效比較項目ETV0.5mg/dLVD100mg/d(354例)355例P值組織學(xué)改善率*(%)72620.0085HBVDNA比基線值下降的中-6.98-5.46＜0.0001位數(shù)（log10cps/ml）HBVDNA＜0.7mol/L(%)9165＜0.0001HBVDNA＜499cps/ml(%)6938＜0.0001ALT常復(fù)率(＜1.25×ULN)78700.0136(%)HbeAg血清轉(zhuǎn)換率（%）2118注：*組織學(xué)改善定義為：Kondell評分HAI計分下降＞2分且纖維化未加重（評分＞1分為惡化）結(jié)果表明,ETV可有效治療HBeAg（+）病人。治療48周的組織學(xué)改善、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率分別為72%、69%、78%?！ 。ㄈ笃谂R床研究1.ETV治療HBeAg(+)慢性乙型肝炎：ETV-022是一項大規(guī)模的雙盲、隨機對照、多中心Ⅲ期臨床研究，共納入715例HBeAg(+)CHB病人。所有病人均未用過核苷類似物治療（既往的核苷類似物治療不超過12周）、HBeAg(+)、HBVDNA≥3mol/L(bDNA方法)、ALT1.3～10×ULN。按1:1比例進行治療（ETV0.5mg或LVD100mg，口服，療程48周）。結(jié)果見表1?！ 。ǘ蚱谂R床研究在第一個Ⅱ期研究中，42例CHB病人納入研究，口服藥物劑量分別為0.05、0.1、0.5、和1.0mg，治療期為4周，治療結(jié)束時血清HBVDNA分別下降2.21、2.29、2.81和2.55log10拷貝/ml;HBVDNA下降分為兩相，第一相病毒半衰期為16h，第二相為257h，這也在隨后的更大樣本、雙盲、隨機研究中證實。ETV0.5mg和1.0mg在治療22周時，HBVDNA下降幅度較LVD明顯。在另外一項大型Ⅱ期研究中，用ETV治療LVD耐藥的CHB病人，口服劑量分別為每日0.1、0.5和1.0mg，共治療48周。結(jié)果證明，ETV能降低血清HBVDNA負荷分別為2.8、4.4、5.4log10;ALT復(fù)常率分別為43%、59%、68%?！ ∷摹⑴R床研究（一）藥代動力學(xué)在口服ETV0.6～1.0h后，血漿藥物濃度達到最大;口服藥物5～10d達到穩(wěn)定血漿藥物濃度，其主要排泄途徑為腎臟，包括主動的腎小管分泌機制。最近的研究表明，單劑量口服1.0mg的藥代動學(xué)規(guī)律在健康人的肝功能輕～中度受損的病人中無區(qū)別。肝功能不影響血漿ETV的半衰期[7]。 ?。ǘ喣Ｐ驮诒本喣Ｐ椭械贸龅慕Y(jié)論與土撥鼠模型類似。劑量0.1mg/kg與1.0mg/kg可使血清DHBV在3周下降2.1log10和3.1log10，肝內(nèi)DHBVDNA下降呈劑量信賴性，但幅度較小（1.0log10左右），停用ETV后病毒血癥出現(xiàn)反彈。DHBVcccDNA在治療期間下降3倍，停藥后短時間內(nèi)DHBVcccDNA持續(xù)下降5倍。在一個治療期間為80d的研究中，系列的肝臟穿刺結(jié)果證明，復(fù)制中間體的水平下降70倍。在上述實驗中未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)。 三、動物模型（一）土撥鼠模型給藥劑量為0.1mg/kg和0.5mg/kg,治療1個月可以降低病毒負荷3log10,3個月可以降低7～8log10,Southern印跡法證明ETV還可降低細胞內(nèi)病毒復(fù)制中間體，也包括cccDNA。但停藥后也會出現(xiàn)病毒血癥反彈。在土撥鼠模型中，治療期限最長3年，耐受性和安全性均很好?！ 。ㄋ模┡cLVD的交叉耐藥用可以穩(wěn)定表達HBV野生株和LVD耐藥變異（包括四種變異模式：L180M+M204V,V173L+L180M+M204V,M204I和L180M+M204I)的五種細胞系進行體外實驗表明，ETV對LVD耐藥變異株的敏感性均低于野生株，下降程度在不同細胞系各不相同：ETV對M204I變異病毒株的敏感性下降最明顯（471倍），對其他變異病毒株的敏感下降程度在37至164倍間。因此，ETV對LVD耐藥變異株的抗病毒活性降低，對不同變異病毒株的抗病毒活性降低程度不同。 ?。ㄈ┛共《咀饔脵C制體外實驗證明，三磷酸形式的ETV主要通過抑制病毒聚合酶的引導(dǎo)、從前基因組到負鏈的逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈合成。三磷酸形式的ETV較自然dGTP更易被HBV聚合酶識別和摻入核苷酸鏈，使核苷酸鏈合成中止。ETV引起的核苷酸鏈中止部位多在連續(xù)兩個脫氧鳥苷酸或多個不連續(xù)的脫氧鳥苷酸下游。這與LVD以及阿德福韋不同，后兩者會導(dǎo)致核苷酸鏈立刻中止。三磷酸形成的ETV可抑制耐LVD毒株的復(fù)制，但要求ETV濃度更高（約30倍）。這一濃度在病人體內(nèi)很容易達到?！ 。ǘ┘毎x細胞的酶系統(tǒng)負責(zé)ETV的攝取和代謝。進入細胞后，ETV的代謝產(chǎn)物為二磷酸和三磷酸形式的ETV，以后者為主。三磷酸形成的ETV在細胞內(nèi)迅速積累，達到EC50的2000倍，其在細胞內(nèi)的半衰期為15h。雖然將ETV磷酸化的酶系統(tǒng)尚不清楚，ETV的磷酸化效率較其他核苷類似物為高?！ 《⑴R床前研究（一）體外抗病毒活性按EC50(降低2.2.15細胞細胞外病毒顆粒50%所需藥物濃度）計算，ETV是目前最有效的抗HBV核苷類似物。而ETV的CC50（對50%細胞產(chǎn)生毒性作用濃度）是EC50的8000倍（30umol/L對0.004umol/L）。在鴨原代肝細胞模型中，ETV的EC50為0.13nmol/L。 一、ETV的化學(xué)結(jié)構(gòu)ETV為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，較其他核苷類似物更不易被水解和酶降解。ETV最早用于治療皰疹病毒，后來發(fā)現(xiàn)對HBV的作用更強，而對HIV和RNA病毒無抗病毒活性。ETV的合成需要10個步驟，獲得率為18%。 核苷類藥物拉米夫定（LVD）的開發(fā)和臨床應(yīng)用，為抗HBV治療提供了新的選擇，然而，LVD臨床應(yīng)用過程中的耐藥突變和停藥后復(fù)發(fā)成為臨床醫(yī)師面臨的新問題。新的核苷類似物恩替卡韋（ETV）目前已被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎（CHB），本文就ETV的一些研究進展作一綜述?！ ∧壳?，全球約有4億慢性乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者，30%的感染者會發(fā)展為進展性甚至致死性肝臟疾病，包括
肝硬化和肝細胞癌。在慢性感染的發(fā)展過程中，血清病毒負荷量是一個至關(guān)緊要的因素，HBVDNA大于5S10/ml感染者的10年存活率明顯降低，肝細胞癌或
肝硬化發(fā)生率明顯增高。因此，慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)應(yīng)該是最大限度地抑制或清除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及其所致的肝纖維化，延緩疾病進展，減少肝硬化、原發(fā)性
肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長存活時間及生活質(zhì)量?！ ≈委熞腋涡滤?恩替卡韋：慢性乙型
肝炎治療的新選擇南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授[2006-2-516:47:29]
