乙型肝炎病毒（HBV）感染的育齡婦女抗病毒問題一直困擾著臨床醫(yī)生?，F(xiàn)根據近年來抗病毒藥物在妊娠婦女中應用安全性的研究及臨床經驗，提出了HBV感染的育齡婦女不同時期抗病毒藥物治療的策略，供臨床參考?！ ∫?、HBV感染的育齡婦女抗病毒治療中的問題 HBV感染的育齡婦女，尤其是在免疫清除期、肝功能異常的慢性乙型肝炎患者，妊娠后病死率、妊娠高血壓綜合征、產后出血、切口感染、宮內感染、HBV垂直感染、圍產兒比正常婦女明顯升高。因此，及時地按照《慢性乙型肝炎防治指南》(簡稱《指南》)實施規(guī)范的抗病毒治療十分必要。但是，干擾素的抗病毒療效有限，核苷（酸）類似物需要長期治療，僅有20%的HBeAg陽性患者經短期治療實現(xiàn)HBeAg血清學轉換，12%達到持續(xù)病毒抑制而停藥。這就意味著大部分接受治療的育齡婦女有可能需要在治療期間發(fā)生妊娠?！ BV的母嬰傳播概率與母親體內HBV復制狀況有密切關系。HBeAg和HBVDNA雙陽性的妊娠婦女引產胎兒54.5%發(fā)生宮內感染；而HBeAg和HBVDNA陰性、抗-HBe陽性的妊娠婦女胎兒宮內感染概率僅為4.2%和10%。當妊娠婦女HBVDNA＜1×10E6拷貝/ml時，將減少30%HBV母嬰傳播的危險。如果能夠有效地抑制HBV復制，母嬰傳播阻斷的成功率將會大大提高。因此，HBV感染的育齡婦女抗病毒藥物的選擇、妊娠期間是否應該中斷治療、藥物對母親和胎兒的安全性等問題一直受到臨床醫(yī)生的關注。 二、幾種抗HBV藥物在妊娠和哺乳期間的安全性 美國FDA根據妊娠期間藥物的安全程度把藥物分為五類。A類：動物實驗和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對胎兒有損害。B類：動物實驗證實對胚胎沒有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料。C類：僅在動物實驗證實對胚胎有致畸或殺胚胎作用，但人類缺乏研究資料證實。D類：臨床有資料證實對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再用。X類：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用?！ ≡谧罱匍_的美國慢性乙型肝炎治療研討會紀要中，將拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱和替諾夫韋歸入B類，提示在動物實驗中未證實致畸作用，但在人類還缺乏足夠的評估或正在進行的一些研究包含的妊娠病例太少不能提供可靠的臨床證據。如果考慮到這些藥物的應用對于母親和胎兒所帶來的收益超過風險，可以應用這些藥物。關于拉米夫定在妊娠期間應用的安全性，目前已有較多的研究。盡管早期研究曾發(fā)現(xiàn)拉米夫定可透過妊娠婦女的胎盤，也能經乳汁分泌，新生嬰兒的拉米夫定清除率僅為其他兒童的一半。但以后的大量動物實驗證實，在子宮內長期暴露于不同劑量拉米夫定，即使在較高的劑量下，對幼鼠均無致畸作用，且神經毒性明顯低于齊多夫定；只有在高劑量（500mg/kg）的情況下，可能對幼鼠出生后的行為有一定影響；拉米夫定對妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的HBVDNA水平。這可能因為拉米夫定屬于左旋核苷類似物，對人體的核酸無作用。在HIV感染的妊娠婦女中應用的大量數據中，均未發(fā)現(xiàn)肯定與拉米夫定相關的嚴重不良反應和對生殖過程、胚胎毒性及新生兒發(fā)育的影響。全球已有多個研究證實妊娠晚期應用拉米夫定阻斷HBV母嬰傳播是安全、有效的。另外檢索到3篇報道：在使用拉米夫定治療期間發(fā)生妊娠，不能或自愿不停止拉米夫定治療，繼續(xù)妊娠，不僅治療了母親、阻斷了HBV母嬰傳播，而且未發(fā)現(xiàn)對嬰兒有明顯的影響。替比夫定為剛上市的新藥，目前還沒有檢索到有關該藥動物試驗及人類服用該藥生育的報道。替諾夫韋對骨密度存在可能的影響，因此也不建議妊娠期使用?！ 《魈婵f和阿德福韋被歸入C類，提示在動物實驗中證實有胚胎和胎兒毒性，妊娠期間慎用。而干擾素和聚乙二醇化干擾素由于具有抗增殖作用在妊娠期間禁忌應用三、育齡婦女抗病毒藥物應用策略 根據以上研究結果，結合慢性乙型肝炎治療的難治性和長期性及各種抗病毒藥物的特性，把慢性乙型肝炎育齡婦女分為以下幾種情況，采用不同的治療策略。 1.HBV攜帶的育齡婦女孕前抗病毒策略：18歲以上的育齡婦女在決定抗病毒治療前一定要考慮到她以后的生育問題，嚴格掌握《指南》提出的慢性乙型肝炎抗病毒治療適應證。HBVDNA陽性，而肝功能正常者不治療；輕度異常(ALT<2×ULN)者盡量保肝治療，避免妊娠期突然停藥或使胎兒暴露于抗病毒藥物對母嬰造成危害?！ ?.HBV攜帶的育齡婦女孕中抗病毒策略：對于HBVDNA≥10E7拷貝/ml的女性，出于阻斷HBV母嬰傳播的目的，在感染者及其家屬知情同意的情況下，可于妊娠28周以后加用拉米夫定100mg每日1次或替比夫定600mg每日1次，可于分娩后1個月內停用或繼續(xù)治療。但要告知感染者及家屬停藥后反彈和攜帶者繼續(xù)治療療效差及病毒耐藥的可能性，服藥期間禁止哺乳?！ ?.慢性乙型肝炎育齡婦女孕前抗病毒策略：（1）符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治療適應證的育齡婦女，在需要抗病毒治療時，如果近期不計劃妊娠，建議選擇干擾素或阿德福韋酯治療，不建議使用的藥物為拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋。干擾素療程較短，停藥后病毒學反跳不明顯，一旦發(fā)生HBeAg血清學轉換，治療成功，可以停藥妊娠。阿德福韋酯屬于妊娠期間藥物安全程度的C類，有潛在的腎損害，不適合妊娠期使用。但有1/4的患者可能發(fā)生HBeAg血清學轉換，達到治療成功，停藥妊娠的目的。另外，干擾素和阿德福韋酯與拉米夫定、替比夫定均無交叉耐藥性，一旦未達到治療成功的目的，需要妊娠時，可以考慮換用拉米夫定或替比夫定后妊娠的問題。拉米夫定和替比夫定屬于妊娠期間藥物安全程度B類的藥物，暫時不用是為了留作妊娠期作為可能使用的藥物。如果過早使用，有可能發(fā)生耐藥，造成妊娠期間無藥可選的局面。恩替卡韋屬于妊娠期間藥物安全程度的C類，妊娠期使用有一定風險，盡管其抑制病毒復制的作用較強，但HBeAg血清轉換率低，大多數患者需要長期治療。該藥與拉米夫定和替比夫定有交叉耐藥性，在準備妊娠時換成拉米夫定或替比夫定的可能性很小，且有一定風險，也不要在孕前使用。（2）符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治療適應證的育齡婦女，在需要抗病毒治療時，如果近期準備妊娠，可在與患者及其家屬充分討論后考慮使用拉米夫定或替比夫定治療。目前HIV感染的婦女懷孕期間推薦使用拉米夫定和齊多夫定，臨床應用的經驗較多。因此，女性乙性肝炎患者治療期間如果懷孕或準備懷孕，推薦選用或換用拉米夫定[5]。在治療3～6個月，達到抗病毒療效(HBVDNA降低，ALT復常)后，可以考慮妊娠?！ ?.慢性乙型肝炎育齡婦女孕中抗病毒策略：慢性乙型肝炎育齡婦女在妊娠后發(fā)生肝功能異常(ALT≥2×ULN)，HBVDNA≥105拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥10E4拷貝/ml），需要治療時，建議在與患者及其家屬充分討論后考慮使用拉米夫定或替比夫定，但要嚴密監(jiān)測患者ALT變化。少數患者在治療早期，在病毒受到抑制的同時，可能出現(xiàn)強烈的免疫反應，再加上妊娠期間肝臟負擔過重，導致肝病急劇惡化，威脅母嬰的生命。
