乙肝治療上的希望
首先是認(rèn)識上的進(jìn)展，大家已經(jīng)意識到，通過控制病毒或者控制免疫反應(yīng)導(dǎo)致的免疫病理損傷，是目前最恰當(dāng)?shù)闹委?。在此基礎(chǔ)上，我們來研究新的治療方法。
?。?）新核苷類藥物的研制，一定程度上可以改善因?yàn)椴《咀儺惗鵁o藥可治的局面，新的一些藥物與之前的藥物，可能有更好的抗病毒活性或者更低的耐藥發(fā)生率，美國ＦＤＡ批準(zhǔn)的新藥，替比夫定的一些臨床研究資料已經(jīng)顯示出在抗病毒方面的效應(yīng)，這是一個(gè)病毒和藥物研究之間相互聯(lián)系和制約的過程，畢竟可以找到一些能夠有效控制病毒復(fù)制的藥物，是目前比較切實(shí)可用的方法。
?。?）對干擾素治療的一些優(yōu)化，比如目前已經(jīng)取得很多臨床數(shù)據(jù)的長效干擾素，正在研究的靶向給藥，減少全身的副反應(yīng)，取得更好的應(yīng)答率方面，通過對樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的活化，來調(diào)動(dòng)人體自身的干擾素發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，也是很有前途的研究方向，并且已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中取得一些值得肯定的結(jié)果。
?。?）反義核酸：反義寡核苷酸以堿基互補(bǔ)配對方式結(jié)合，抑制、封閉或破壞目的基因結(jié)構(gòu)及其表達(dá)的核酸分子，利用反義技術(shù)可抑制、封閉某些有害或致病基因的表達(dá)以達(dá)到治療疾病的目的。第一代的反義藥物ＩＳＩＳ14803已經(jīng)在臨床上應(yīng)用于丙肝病人，前期實(shí)驗(yàn)顯示在17名病人中，有5名病人血清中的ＨＣＶＲＮＡ水平下降了1～3.8個(gè)指數(shù)級，只伴隨輕微的不良反應(yīng)。由于接受實(shí)驗(yàn)的病人大多為正規(guī)抗病毒治療無效的病人，因此，該藥有著較好的應(yīng)用前景。針對ＨＢｓＡｇ設(shè)計(jì)表達(dá)反義ＲＮＡ的載體，作用肝癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，反義ＲＮＡ可長期抑制細(xì)胞表達(dá)ＨＢｓＡｇ達(dá)10個(gè)月以上。與反義ＤＮＡ分子比較，反義ＲＮＡ分子的獲得存在較大的困難。目前除化學(xué)合成外，別無其他來源，并且容易降解，因此距臨床應(yīng)用尚有一定距離。
?。?）核酶：核酶是一類獨(dú)特的ＲＮＡ分子，其特異性序列通過堿基配對識別并結(jié)合靶ＲＮＡ，催化裂解靶ＲＮＡ，抑制基因表達(dá)，特別是抑制某些有害基因表達(dá)。乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）為部分雙鏈的ＤＮＡ病毒。其復(fù)制過程中有一個(gè)從前基因組ＲＮＡ到ＤＮＡ的反轉(zhuǎn)錄過程。核酶能特異地切割ＨＢＶ前基因組ＲＮＡ，使其喪失模板活性。在真核細(xì)胞表達(dá)的成功，提示對ＨＢＶ基因治療有效。目前核酶在體內(nèi)應(yīng)用研究雖已取得了很大的進(jìn)展，但多處于實(shí)驗(yàn)階段，其在臨床上的應(yīng)用，仍有很長的一段路要走。
?。?）ＲＮＡ干擾：ＲＮＡ干擾是指特異性針對目標(biāo)基因的同源雙鏈ＲＮＡ的導(dǎo)入引起目標(biāo)基因的不表達(dá)或者減效表達(dá)。是近年來出現(xiàn)的一個(gè)具有重大意義的發(fā)現(xiàn)。因其具有高效、特異、快速、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，很快被應(yīng)用于抗病毒，生物體基因的表達(dá)、調(diào)控和功能分析等領(lǐng)域。在抗獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋?。?、脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感病毒等人類致病病毒的實(shí)驗(yàn)研究中均取得較理想的結(jié)果，在轉(zhuǎn)錄后水平顯著抑制病毒的復(fù)制和蛋白表達(dá)，作用強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了反義核酸和核酶技術(shù)。
研究人員將ＲＮＡ干擾技術(shù)應(yīng)用與抗ＨＢＶ的相關(guān)研究，也取得了很好的效果。他們分別利用合成的ｓｉＲＮＡ或者載體表達(dá)的ｓｈＲＮＡ，針對ＨＢＶ基因序列的不同部位進(jìn)行干擾，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均取得非常好的抑制效果。有學(xué)者針對表面抗原Ｓ基因區(qū)設(shè)計(jì)的ｓｈＲＮＡ具有顯著的抑制效果，抑制率達(dá)94.2％，在正常鼠或免疫缺陷鼠中肝細(xì)胞ＨＢＶＲＮＡ水平較對照組下降了77％和92％，小鼠血清中表面抗原蛋白和核心蛋白的表達(dá)也顯著下降，抑制率分別達(dá)到88％和99.7％。盡管ＲＮＡ技術(shù)有著廣闊的前景，但是還存在著很多有待解決的問題，需要更廣泛深入的研究。
