?。?）游離脂肪酸增多:胰島素抵抗（IR）時(shí)，一方面胰島素抑制脂肪組織分解的作用減弱，脂肪分解后，釋放游離脂肪酸增多，增多的游離脂肪酸又可通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減少胰島素的清除，加重IR和高胰島素血癥，形成一個(gè)病理情形下的正反饋調(diào)節(jié)；另一方面內(nèi)臟組織分解產(chǎn)生的游離脂肪酸可直接經(jīng)由門靜脈運(yùn)輸至肝，引起肝細(xì)胞內(nèi)過多的游離脂肪酸堆積。高胰島素血癥能引起固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c過量表達(dá)而增加脂肪酸的合成，又可減少載脂蛋白B100合成，這些代謝改變均可致脂類物質(zhì)合成增多，在肝蓄積引起脂肪肝。
?。?）細(xì)胞因子代謝異常:隨著瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等多種脂肪因子的發(fā)現(xiàn)，脂肪組織作為重要的內(nèi)分泌器官被重新認(rèn)識。目前的研究表明，許多脂肪因子可作用于胰島素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，通過不同的靶點(diǎn)影響肝的糖脂代謝，參與NAFLD形成。近年來動物實(shí)驗(yàn)研究提示，脂肪因子可能是引起全身性IR的主要原因，其確切機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。
高瘦素血癥與瘦素抵抗的作用:瘦素由146個(gè)氨基酸組成，是肥胖基因（ob）的編碼產(chǎn)物，位于人類染色體7q32，由成熟脂肪細(xì)胞（特別是皮下脂肪）產(chǎn)生。瘦素可通過胰島素受體底物-1、胰島素受體底物-2、磷脂酰肌醇-3激酶、絲裂原活化蛋白激酶等胰島素信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)脂類代謝。楊建峰等通過檢測NAFLD患者血清瘦素水平，并用穩(wěn)態(tài)模型評估法和胰島素敏感指數(shù)評價(jià)IR，分析其相關(guān)性，結(jié)果表明瘦素在IR及脂肪肝形成中起重要作用。目前認(rèn)為，瘦素的代謝效應(yīng)與胰島素相拮抗。研究證實(shí)，生理狀態(tài)下胰島素與瘦素在體內(nèi)存在雙向調(diào)節(jié)作用，胰島素可刺激脂肪組織分泌瘦素，瘦素通過胰島β細(xì)胞超極化狀態(tài)而抑制胰島素的分泌，減少脂肪合成，這樣就以胰島素和瘦素為中介，在脂肪組織和胰島β細(xì)胞之間建立了一個(gè)雙向反饋調(diào)節(jié)環(huán)。而在病理狀態(tài)下，胰島β細(xì)胞對瘦素的敏感性下降，調(diào)節(jié)作用障礙，出現(xiàn)高瘦素、高胰島素水平，即瘦素抵抗和IR。高瘦素水平和瘦素抵抗進(jìn)一步促進(jìn)IR，提高胰島素水平，并降低肝細(xì)胞對胰島素的敏感性，增加肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸含量，最終引起脂肪肝。
TNF-α的作用增強(qiáng):多種細(xì)胞如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等均可合成、分泌TNF-α。肝是TNF-α重要的靶器官，而TNF-α是眾多介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷的脂源性炎癥因子中最重要的炎癥介質(zhì)之一。IR患者表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞中TNF-α基因超表達(dá)和血中TNF-α含量增加，后者既可直接作用于胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，又可通過刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素而引起IR。研究表明TNF-α能激活κB抑制蛋白激酶和核轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而引起白介素-6生成增加，白介素-6又通過細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白（suppressor of cytokine signaling， SOCS）從多個(gè)方面參與IR的發(fā)生，如SOCS-1是胰島素受體底物-2的特異性抑制藥； SOCS-3與胰島素受體底物-2競爭作用位點(diǎn)；SOCS-1與SOCS-3均能使胰島素受體底物-2泛素化后被蛋白酶降解等。
脂聯(lián)素水平降低:脂聯(lián)素是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪細(xì)胞特異性分泌的蛋白質(zhì)，具有增強(qiáng)胰島素敏感性、改善IR和對抗TNF-α的作用。IR患者血清脂聯(lián)素水平較低。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將重組脂聯(lián)素注入患NAFLD的小鼠體內(nèi)會使脂肪肝病變逆轉(zhuǎn)，其機(jī)制有三個(gè)方面:①脂聯(lián)素能使乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶失活，引起肝內(nèi)三酰甘油合成減少； ②脂聯(lián)素激活肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1和過氧化物酶體增生物激活受體-α，從而促進(jìn)脂肪酸的代謝； ③脂聯(lián)素抑制TNF-α的作用，進(jìn)而減輕肝的炎癥反應(yīng)。MendezSanchez等研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝患者普遍存在低脂聯(lián)素血癥，且其血清脂聯(lián)素水平與肝脂肪變性程度密切相關(guān)。然而至今尚未見脂聯(lián)素用于人類NAFLD防治的臨床研究資料。
?。?）內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能增強(qiáng):內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)主要由內(nèi)源性大麻素及其受體組成，后者分為CB1和CB2兩種受體，激活后可引起攝食增加。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝和IR的動物模型普遍存在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能增強(qiáng)。與正常小鼠相比， CB1受體小鼠的體重和脂肪明顯減少，即使在高脂高熱量飲食條件下也不會發(fā)生脂肪肝或IR。OseiHyiaman等研究發(fā)現(xiàn)，大麻素能通過大鼠原代肝細(xì)胞的大麻素受體引起固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c過量表達(dá)，肝合成脂肪增加。大麻素系統(tǒng)引起IR與NAFLD確切的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。
（4）氧化應(yīng)激產(chǎn)物增多:IR使血清游離脂肪酸增加，肝對游離脂肪酸攝取的增加使線粒體β氧化速度代償性增加，進(jìn)而增加反應(yīng)性氧產(chǎn)物的產(chǎn)出。反應(yīng)性氧產(chǎn)物與多不飽和脂肪酸反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，引起氧化損傷和多種細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能的改變，其中包括肝細(xì)胞小泡性脂肪變。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物又可改變線粒體DNA來抑制呼吸鏈的電子傳遞，進(jìn)一步使反應(yīng)性氧產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，形成一個(gè)惡性循環(huán)；另一個(gè)反應(yīng)性氧產(chǎn)物產(chǎn)生的場所是微粒體，游離脂肪酸是細(xì)胞色素P450 2E1的誘導(dǎo)劑，后者在NAFLD反應(yīng)性氧產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生過程中具有重要作用。胰島素是細(xì)胞色素P450 2E1的抑制劑，在健康人體內(nèi)微粒體的ω氧化在脂肪酸氧化代謝中所占比例極?。坏贜AFLD患者，由于IR使其體內(nèi)脂肪酸的ω氧化明顯增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的二羥基脂肪酸、活性氧與脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。二羥基脂肪酸進(jìn)一步被過氧化物酶降解，產(chǎn)生酰基輔酶A。酰基輔酶A可作為肝內(nèi)脂肪酸氧化系統(tǒng)某些酶的配體，誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的氧化酶，使脂肪酸氧化增強(qiáng)；也可以促進(jìn)肝內(nèi)解耦聯(lián)蛋白-2的生成，后者可加強(qiáng)內(nèi)毒素、TNF-α等細(xì)胞因子對肝的損傷作用，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)NASH的發(fā)生。因此， IR患者氧化應(yīng)激增強(qiáng)是引起NAFLD的重要機(jī)制之一。
