甲肝:肝疾病
總結(jié)上述兩項(xiàng)關(guān)于乙肝自然病史的最新流行病學(xué)研究,Iloeje博士指出,HBV病毒載量是乙肝病毒感染者發(fā)生肝硬化、HCC的獨(dú)立預(yù)測因素,即不管HBeAg陽性或陰性,不管ALT正常與否,也不管入組時(shí)病人是否有肝硬化,HBVDNA水平越高,病人患HCC和(或)肝硬化的危險(xiǎn)性就越大,因此,治療慢性乙肝的主要目標(biāo)是要清除或永久地抑制乙肝病毒的復(fù)制,這一點(diǎn)已經(jīng)在國內(nèi)外乙肝診治指南中明確提出。
另一項(xiàng)名為REVEAL-HBV的研究由中國臺(tái)灣大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院和百時(shí)美施貴寶公司全球流行病學(xué)研究部合作完成,研究對象為臺(tái)灣7個(gè)鎮(zhèn)的居民,結(jié)果發(fā)表在今年1月份美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(JAMA)上。該研究評價(jià)了HBVDNA水平對發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞肝癌的預(yù)測價(jià)值,是目前為止規(guī)模最大、歷時(shí)最長的關(guān)于乙肝自然病史的研究之一。為了控制其他因素對結(jié)果的影響以準(zhǔn)確地評價(jià)病毒載量對疾病進(jìn)展的預(yù)測作用,研究者將患者分為不同的亞組進(jìn)行分析,包括HBeAg(-)組、HBeAg(-)且ALT正常組、HBeAg(-)ALT正常且入組時(shí)無肝硬化組。結(jié)果顯示,在各個(gè)亞組中HCC累積發(fā)生率以及肝硬化累積發(fā)生率均與入組時(shí)HBVDNA水平密切相關(guān),基線HBVDNA水平越高,HCC和(或)肝硬化的累積發(fā)生率越高(圖2,表1)。
全球每年新增HCC病例53萬,其中82%與病毒感染有關(guān),尤其乙肝病毒(HBV)。在亞洲,HBV攜帶者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高,1981年一項(xiàng)在中國臺(tái)灣進(jìn)行的大樣本研究已經(jīng)證實(shí),HBV攜帶者發(fā)生HCC的相對危險(xiǎn)是非攜帶者的200多倍。
之后Iloeje博士詳細(xì)介紹了另外兩項(xiàng)以社區(qū)人群為研究對象的大樣本前瞻性隊(duì)列研究,進(jìn)一步揭示了乙肝病毒載量與乙肝疾病進(jìn)展之間的關(guān)系,兩項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間均超過10年。第一項(xiàng)研究由美國FoxChase癌癥研究中心、江蘇省海門市疾病控制中心以及上海復(fù)旦大學(xué)共同完成。研究對象是江蘇省海門市9個(gè)鎮(zhèn)的居民,研究結(jié)果在2004年美國肝病年會(huì)(AASLD)上報(bào)告。該研究表明,在乙肝表面抗原陽性患者中,HCC相關(guān)死亡或其他慢性肝病相關(guān)死亡均與入組時(shí)HBVDNA水平密切相關(guān),例如,入組時(shí)HBVDNA水平在1.0×105拷貝/ml以上的患者,HCC死亡的危險(xiǎn)性是HBVDNA陰性組(HBVDNA<1.6×103拷貝/ml)的近10倍(圖1)。
最后Iloeje博士對目前乙肝診治指南中推薦的開始治療的標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)束治療的終點(diǎn)提出了值得商榷的地方。例如,AASLD指南建議HBVDNA>105拷貝/ml、ALT>2×ULN的HBeAg陽性和陰性患者接受治療,如果患者出現(xiàn)肝硬化,HBVDNA是唯一指標(biāo)。此推薦標(biāo)準(zhǔn)的前提是,假設(shè)在以下情況下才能發(fā)生或更易發(fā)生疾病進(jìn)展:HBeAg陽性、HBVDNA>105拷貝/ml、ALT>2×ULN;而當(dāng)抗HBe抗體陽性、HBVDNA<105拷貝/ml和ALT“正常”時(shí),疾病進(jìn)展似乎不大可能發(fā)生。但隨著一些新的研究的完成,有必要對這一假設(shè)進(jìn)行重新評價(jià)。上述REVEAL-HBV研究顯示,HBVDNA>1.0×104拷貝/ml時(shí),發(fā)生HCC及肝硬化的危險(xiǎn)性已經(jīng)顯著高于對照組。2005年發(fā)表的另一項(xiàng)研究顯示,3233例華人乙肝患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的中位年齡為35歲,而發(fā)生肝臟并發(fā)癥的中位年齡為57.2歲,后者比前者延遲了20年;出現(xiàn)并發(fā)癥的患者中,73.5%抗HBeAg抗體陽性,提示HBeAg血清轉(zhuǎn)換并不代表乙肝疾病進(jìn)展的停止。
目前乙肝的治療策略是在已有肝臟損傷證據(jù)的患者中預(yù)防或延緩肝硬化和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生。Iloeje博士認(rèn)為,我們應(yīng)該將治療提前,即在癥狀出現(xiàn)之前就開始治療以“延緩癥狀的發(fā)生”,而不是在已經(jīng)出現(xiàn)肝損害的時(shí)候才開始治療來“延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)”。
病毒載量是乙肝疾病發(fā)展的重要預(yù)測因素
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病毒載量是乙肝疾病發(fā)展的重要預(yù)測因素
Iloeje博士在報(bào)告中首先復(fù)習(xí)了慢性乙肝的疾病進(jìn)展過程。慢性乙肝病毒感染者中的5%~10%最終將發(fā)展為肝細(xì)胞肝癌(HCC),30%發(fā)展為肝硬化。而肝硬化患者中的23%會(huì)在5年內(nèi)發(fā)生肝功能衰竭,這些患者如果得不到肝移植治療將很快死亡。因此我們需要識(shí)別出容易出現(xiàn)疾病進(jìn)展的高危人群,盡早采取干預(yù)措施。
例如,在HBeAg(-)ALT正常且入組時(shí)無肝硬化亞組中,入組時(shí)HBVDNA水平在1.0×106拷貝/ml以上的患者,隨訪12年間HCC的累積發(fā)生率為13.50%,顯著高于HBVDNA陰性組的0.74%。該研究結(jié)果還顯示,HBVDNA在1.0×104拷貝/ml以上的患者,發(fā)生HCC及肝硬化的危險(xiǎn)性已經(jīng)顯著高于對照組,而隨訪期間HBV載量持續(xù)升高者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)最高。
百時(shí)美施貴寶公司全球流行病學(xué)研究部總監(jiān)Iloeje博士通過詳實(shí)的數(shù)據(jù)資料,闡述了乙肝病毒載量在乙肝疾病進(jìn)展和預(yù)后中的預(yù)測價(jià)值。
