病毒性肝炎的抗病毒治療現(xiàn)已上市的共有6種藥：普通干擾素α、聚乙二醇干擾素α、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。最新的診治建議有2007年美國肝病學會修訂的慢性乙肝診治指南和《臨床胃腸與肝病學》發(fā)表的慢性乙肝核苷（酸）類治療路線圖。這兩個指導建議是目前診治乙型肝炎新的規(guī)范，是規(guī)范治療的依據(jù)。但臨床表現(xiàn)可能錯綜復雜，具體應用時有時要根據(jù)具體的情況作個體化的治療。
關于慢性乙型肝炎的治療目標，新指南與路線圖均一致明確為：需要通過抗病毒長期治療，以清除或顯著抑制乙肝病毒的復制，防止疾病進展為肝硬化、肝衰竭及原發(fā)性肝癌，并最終降低死亡率或免于肝移植。主要的不同之處在于美國肝病學會的指南包括了慢性乙型肝炎的評估、預防、診斷及治療[干擾素與核苷（酸）類藥物]等四個方面，而路線圖主要是核苷（酸）類藥物抗乙型肝炎病毒治療的建議。
（1）路線圖概念
1）抗病毒治療后可能出現(xiàn)哪些結(jié)果：路線圖概念的治療計劃，推薦核苷（酸）類藥物治療期間，監(jiān)測血清HBV DNA以明確治療結(jié)果。有原發(fā)治療失敗、完全應答、部分應答、不充分應答等幾個不同的概念及處理方法。
“原發(fā)治療失敗”是指治療12周時，HBV DNA水平較基線值下降< 1 logIU/ml。原發(fā)治療失敗者若為患者依從性不佳應提高依從性；若依從性佳者，應改變治療方案。
治療24周時，按HBV DNA水平可分為完全應答、部分應答、不充分應答。
“完全應答”指HBV DNA采用敏感方法檢查陰性（< 60IU/ml或< 300copies/ml）。
“部分應答”指HBV DNA< 2 000IU/ml（104copies/ml）。
“不充分應答”指HBV DNA≥2 000IU/ml。
2）對各種結(jié)果怎樣進行處理：對獲得完全應答者應繼續(xù)原治療并間隔6個月復查。對部分應答者如初治采用的是對耐藥低基因屏障藥物（如拉米夫定），應加用無交叉耐藥的第二個藥物，以防出現(xiàn)耐藥和病毒突破。如初治采用的是高基因屏障的藥物（如恩替卡韋）應每3個月做一次監(jiān)測，用藥需持續(xù)48周以上。如初治為阿德福韋酯，應每3個月做一次監(jiān)測，若48周時仍為部分應答或變?yōu)椴怀浞謶饝闹委煟蝗缫堰_到完全應答，則繼續(xù)治療。
對于不充分應答需要更改治療，或改一個更有效的藥物，或加用第二個藥物，新加的藥物最好與原來藥物無交叉耐藥。
?。?）美國肝病學會指南的核心內(nèi)容：美國肝病學會新指南的核心部分是慢性乙型肝炎抗病毒治療策略，許多內(nèi)容在原兩版的基礎上得到了更新，因而更具靈活性和實用性。
1）是否需要抗病毒應該個體化處理：對于慢性乙肝，ALT持續(xù)正?；蜉p微升高（< 2×ULN）的患者，一般不實施抗病毒治療。但對于一過性或輕微ALT升高患者，應考慮進行肝活檢。對40歲以上患者更應該重視肝活檢。當肝活檢證實有中或重度炎癥壞死或有顯著肝纖維化者，均應實施抗病毒治療。
對于HBeAg陰性慢性乙肝患者的治療，可選用已獲批準的6種抗病毒藥物中的任何一種藥物治療，但因為HBeAg陰性慢性乙肝患者需要長期治療，故應優(yōu)先選用聚乙二醇干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋。
針對代償期肝硬化患者，無論ALT> 2×ULN還是ALT正常或輕微升高，若血清HBV DNA水平> 2 000IU/ml，都應當考慮抗病毒治療。治療最好選用核苷（酸）類似物，因為干擾素治療導致的肝炎發(fā)作可能增加肝功能失代償?shù)娘L險?？紤]到這些患者需要長期治療，應當優(yōu)先選用阿德福韋酯或恩替卡韋。
針對失代償性肝硬化患者，新指南建議立即選用能快速抑制病毒、耐藥風險低的核苷（酸）類似物治療；初始治療可選用拉米夫定或阿德福韋酯，但優(yōu)先考慮兩藥合用以快速抑制病毒并減少耐藥風險。也可選替比夫定或恩替卡韋治療，但目前缺乏此二藥治療失代償性肝硬化患者的安全性和有效性的臨床資料。
2）核苷（酸）類藥物的使用方法：新指南對核苷（酸）類似物無初始應答者及耐藥者的處理也有詳細的描述。為預防和減少耐藥，應避免不必要的治療。首次治療選用抗病毒活性強、耐藥發(fā)生率低的藥物或聯(lián)合治療。對核苷（酸）類似物治療無初始應答的患者，即已治療至少6個月而血清HBV DNA下降幅度不足2log10者，應改用其他藥物治療。對初始治療無效的患者，抗病毒治療期間應每3～6個月檢測1次HBV DNA（PCR法），對發(fā)生病毒突破的患者，要明確其用藥依從性，同時行基因檢測證實是否發(fā)生病毒耐藥。
對已出現(xiàn)病毒耐藥，應積極應對處理。對于拉米夫定或替比夫定耐藥患者，可加用（而非換用）阿德福韋酯或替諾福韋（tenofovir，TDF）治療，用藥期限不確定；若使用恩替卡韋，應停用拉米夫定或替比夫定。對于阿德福韋酯耐藥患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韋。對于發(fā)生拉米夫定耐藥后改用阿德福韋酯或替諾福韋治療者，出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥后可以再加用拉米夫定治療。對于恩替卡韋耐藥患者，使用阿德福韋酯或替諾福韋可能有效。
新指南對特殊人群的治療也有相應的建議。對接受腫瘤化療或免疫抑制劑治療的HBV感染高危人群，在啟動治療前應當檢測HBsAg，若為陽性則需要同時給予核苷（酸）類似物預防性抗病毒治療。對基線HBV DNA水平小于2 000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應繼續(xù)鞏固治療6個月。對基線HBV DNA水平大于2 000IU/ml的患者，治療建議如同慢性乙肝的治療。對于急性暴發(fā)性和病程遷延的急性重度乙型肝炎患者，建議應用核苷（酸）類似物抗病毒治療，并持續(xù)治療直至出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)。
?。?）近期國際肝病年會的部分內(nèi)容：在第17屆亞太地區(qū)肝病年會上，有專家認為拉米夫定耐藥易引起其他藥物如恩替卡韋耐藥，故拉米夫定盡可能不要作為一線用藥。另有報告一項有關5年的成本效益分析研究，恩替卡韋是HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者最好的治療選擇。在第58屆美國肝病年會上，Lok指出，HBsAg清除意味著可能達到的最佳療效。有報道：HBeAg陰性CHB患者使用派羅欣治療48周后長期隨訪，HBsAg清除率從治療后6個月時的3%增至治療3年后的8%。另有長期隨訪研究表明，干擾素治療慢性乙肝患者獲得持久病毒應答者第10年隨訪時HBsAg清除率達60%。在本屆年會上，公布了恩替卡韋四年研究數(shù)據(jù)。恩替卡韋治療4年的患者，91%在治療中達到并維持HBV DNA陰性（PCR法），ALT復常率為86%。耐藥發(fā)生率僅為0.7%。
（4）抗病毒藥物的新希望：除上述6個已批準上市治療慢性乙型肝炎的抗乙肝病毒藥物外，還有其他新的藥物正在進行臨床Ⅲ期試驗，有望在不久后上市，乙肝的治療將有更多的選擇。
1）恩曲他濱（emtriva，F(xiàn)TC）：恩曲他濱能有效抑制HIV和HBV的復制，F(xiàn)TC已被批準用于HIV治療，名為emtriva（只含F(xiàn)TC）及Truvada（與替諾福韋結(jié)合成一片）。在一項248例患者（63%為HBeAg陽性）的研究中，F(xiàn)TC 200mg/d治療48周較安慰劑組有明顯的療效，組織學應答（62%vs25%），病毒學應答（PCR法HBV DNA陰轉(zhuǎn)）（54%vs2%），生化應答（65%vs25%），但HBeAg血清轉(zhuǎn)換率兩組相同，均為12%。FTC出現(xiàn)YMDD基序的耐藥變異率為13%。
2）替諾福韋（Viread）：替諾福韋酯是一種核苷酸類似物，已被批準用于治療HIV，商品名Viread（只含替諾福韋），或Truvada（替諾福韋加恩曲他濱的單片）。替諾福韋的結(jié)構(gòu)與阿德福韋酯類似。體外研究顯示，替諾福韋與阿德福韋酯有相同的療效。由于替諾福韋腎毒性較小，批準劑量300mg/d明顯高于阿德福韋酯的10mg/d。這就可以解釋臨床試驗中為什么替諾福韋的抗病毒活性更強。
3）克拉夫定（LFMAU）：克拉夫定是一種嘧啶核苷類似物，能有效抑制HBV復制。臨床試驗顯示，克拉夫定每天30mg治療24周耐受性好。治療結(jié)束時，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)（PCR法）：HBeAg陽性患者59%，HBeAg陰性者92%?？死蚨í毺氐奶攸c是抑制病毒的持久性，一些患者在停藥后可維持24周。然而，克拉夫定與安慰劑組比較，不能提高HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率。體外研究認為，克拉夫定也可選擇YMDD基序發(fā)生變異。
?。?）關于聯(lián)合治療：啟動初始治療時，除了失代償期肝硬化患者建議采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療外，一般不選用聯(lián)合抗病毒治療。聯(lián)合治療潛在的優(yōu)勢在于可能的相加或協(xié)同抗病毒作用，并減少或延緩耐藥。其缺點是增加費用，增加毒性和藥物間相互作用。迄今為止，沒有一種聯(lián)合治療被證明優(yōu)于單一治療。盡管一些聯(lián)合治療比單一拉米夫定治療能減少拉米夫定耐藥的發(fā)生率，但尚無數(shù)據(jù)支持聯(lián)合治療能比單一應用耐藥率較低的藥物產(chǎn)生更低的耐藥情況。但應用拉米夫定產(chǎn)生耐藥變異后，目前主張加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，而不是早先建議的序貫治療（拉米夫定加阿德福韋酯合用三個月，然后用阿德福韋酯單一治療），因為繼續(xù)使用拉米夫定能減少阿德福韋酯耐藥。因此，不斷有證據(jù)支持針對拉米夫定耐藥HBV加用阿德福韋酯優(yōu)于改換阿德福韋酯單一治療。
