抗病毒治療藥物的選擇和用法

　 　　目前公認(rèn)對治療慢性乙肝有一定療效的抗病毒藥物有兩大類：一類是構(gòu)造一個不利于病毒復(fù)制的環(huán)境，達(dá)到間接抑制乙肝病毒復(fù)制的目的，這就是干擾素（IFN）；另一類是直接抑制乙肝病毒復(fù)制的某個環(huán)節(jié)，達(dá)到治療乙肝的目的，這就是核苷（酸）類似物。當(dāng)然中藥如苦參素等也被應(yīng)用于治療慢性乙肝。
　　
　　我國的《防治指南》是參考美國肝病學(xué)會和亞太肝病學(xué)會的《乙肝治療指南》制訂的，將干擾素（IFN）、核苷（酸）類似物如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等列為治療慢性乙肝的一線藥物。
　　
　　一、干擾素
　　
　　自從20世紀(jì)80年代起，人們采用了基因工程的方法實現(xiàn)了干擾素大批量生產(chǎn)以來，干擾素已成為治療乙型和丙型肝炎的抗病毒首選藥物之一，并取得了一定的效果。
　　
　　干擾素（IFN）是一種廣譜的抗病毒藥物，而且確實是一種有效的抗乙肝病毒的藥物，它的抗病毒機(jī)制主要是與細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合，在細(xì)胞膜內(nèi)產(chǎn)生一種被稱作“抗病毒蛋白”的酶，為病毒制造了一個不利于復(fù)制的環(huán)境，而且還能增強機(jī)體的免疫功能，達(dá)到抑制病毒（HBV、HCV）復(fù)制的目的。
　　
　　應(yīng)用干擾素治療慢性乙肝應(yīng)注意以下6個方面的問題。一是選型，二是適應(yīng)證和禁忌證，三是劑量，四是療程，五是不良反應(yīng)處理，六是監(jiān)測和隨訪。
　　
　　普通干擾素（IFN）α用于治療慢性乙肝已經(jīng)20余年，可以肯定干擾素α治療慢性乙肝有確切的療效。但由于它不能直接殺傷（死）或抑制病毒復(fù)制，僅起到間接抗病毒作用，因此療效有限，一般有效率（指血清HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)、血清ALT復(fù)常）為30％~40％，持續(xù)效果在25％左右。
　　
　　對普通（IFN）α治療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通（IFN）α治療仍可獲得療效。
　　
　　（一）干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素
　　
　　慢性乙肝患者有下列因素者常可取得較好的療效：
　　
　?。?）治療前高水平ALT。
　　
　?。?）HBVDNA＜2×108（copies/ml)（拷貝/毫升）。
　　
　　(3）女性。
　　
　　(4）病程短。
　　
　　(5）非母嬰傳播。
　　
　　(6）肝纖維化程度輕。
　　
　　(7）對治療的依從性好。
　　
　　(8）無HCV、HDV或HIV合并感染。
　　
　　在以上情況中，治療前HBVDNA、ALT水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素。治療12周時的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要。
　　
　　干擾素本身并不能直接殺死病毒，而是通過與細(xì)胞表面干擾素受體結(jié)合，使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的復(fù)制；同時還可增強自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的活力，起到免疫調(diào)節(jié)作用，增強身體抗病毒的能力。但干擾素治療乙肝是有適應(yīng)證的，并非對所有乙肝都能用干擾素治療，切勿“亂干擾”。如用藥不當(dāng)，還會加重病情而適得其反，因此必須在專科醫(yī)師指導(dǎo)下用藥。
　　
　　用干擾素治療慢性乙肝，一個完整的療程要半年至1年，有的患者在治療中有可能要使用2個或更多的療程，因此，乙肝病人應(yīng)用干擾素治療時應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。
　　
　?。ǘ└蓴_素治療的禁忌證
　　
　　《防治指南》提示：干擾素治療的禁忌證可分絕對禁忌證和相對禁忌證兩類。
　　
　　1.干擾素治療的絕對禁忌證主要包括：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲、未戒掉的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1.0×109/L和治療前血小板計數(shù)＜50×109/L。
　　
　　2.干擾素治療的相對禁忌證主要包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素＞51μmol/L特別是以間接膽紅素為主者。
　　
　?。ㄈ└蓴_素治療的不良反應(yīng)及其處理
　　
　　《防治指南》提示：干擾素治療的不良反應(yīng)主要包括以下幾點：
　　
　　1.流感樣癥候群主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，這類癥狀最為常見，有人報道，發(fā)生率可達(dá)84%。為減輕這類癥狀，可在睡前注射IFNα，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。隨著療程進(jìn)展，此類癥狀會逐漸減輕或消失。
　　
　　2.一過性骨髓抑制一過性骨髓抑制即造血系統(tǒng)抑制，主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少。一般在治療2~3個月出現(xiàn)，發(fā)生率5%~30%。這種外周血白細(xì)胞和血小板減少，主要表現(xiàn)在中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤1.0×109/L，血小板＜50×109/L，這時應(yīng)降低IFNα劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原劑量。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L，血小板＜30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）治療。
　　
　　3.精神異常主要表現(xiàn)為注意力不集中、失眠、嗜睡、情緒低落、抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病，嚴(yán)重者甚至引起自殺傾向。因此，使用干擾素前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)，但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFNα。
　　
　　4.誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病主要包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病（甲狀腺功能減退或亢進(jìn)）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。
　　
　　5.其他少見的不良反應(yīng)主要包括腎臟損害（間接性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等。發(fā)生上述反應(yīng)時應(yīng)停止干擾素治療。
　　
　　上述不良反應(yīng)一般較輕，大多數(shù)病人能夠耐受，或經(jīng)上述對癥處理后即有減輕或消失，有的不必減量或停止治療。
　　
　　（四）復(fù)合干擾素和長效干擾素
　　
　　所謂復(fù)合干擾素，它是根據(jù)生物工程基因（DNA）要求，把10多種干擾素α亞型的蛋白結(jié)構(gòu)中每一位點最常見的氨基酸序列排列成一復(fù)合序列而產(chǎn)生的，故命名為復(fù)合干擾素。這種干擾素劑型的體外抗病毒活性是普通干擾素的5~10倍。
　　
　　長效干擾素（PEG干擾素），它是將干擾素α與聚乙二醇分子連接起來，使聚乙二醇分子在干擾素分子外面形成一個屏障，降低了干擾素的免疫原性，保護(hù)它進(jìn)入體內(nèi)后免受酶的分解，普通干擾素半衰期僅4小時，而長效干擾素半衰期可延長至40~100小時，因此可以每周給藥1次，故稱之為長效干擾素。這種長效干擾素劑型可保持血液中有較穩(wěn)定的高濃度干擾素水平，提高了療效，同時也減少了病人的注射次數(shù)，從而提高了病人的依從性和生活質(zhì)量。不過長效干擾素（PEG干擾素）目前價格昂貴，一般病人在經(jīng)濟(jì)上難以承受。
　　
　?。ㄎ澹└蓴_素治療的監(jiān)測和隨訪
　　
　　《防治指南》提示：干擾素治療的監(jiān)測和隨訪主要包括：治療前檢查和治療過程中檢查兩個方面。
　　
　　1.治療前檢查治療前應(yīng)檢查以下內(nèi)容：
　　
　　（1）生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能。
　　
　?。?）血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)。
　　
　?。?）病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平。
　　
　　（4）對于中年以上患者，應(yīng)做心電圖檢查和測血壓。
　　
　　（5）排除自身免疫性疾病。
　　
　?。?）尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測以排除妊娠。
　　
　　2.治療過程中檢查治療過程中檢查以下內(nèi)容：
　　
　?。?）開始治療后的第1個月：應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每個月檢查1次，直至治療結(jié)束。
　　
　?。?）生化學(xué)指標(biāo)：包括ALT、AST等，治療開始后每個月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次。
　　
　?。?）病毒學(xué)標(biāo)志：治療開始后每3個月檢測1次，HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA。
　　
　?。?）其他：每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應(yīng)每個月檢查甲狀腺功能。
　　
　?。?）應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。
　　
　?。└蓴_素治療丙肝療效優(yōu)于治療乙肝
　　
　　在此順便指出，干擾素治療丙肝的療效，明顯高于治療乙肝，是當(dāng)前治療丙肝的首選藥。這是因為丙肝的發(fā)病機(jī)制主要是病毒直接損傷肝細(xì)胞，在使用干擾素治療丙肝后，病毒受到抑制，肝損傷直接得到修復(fù)。臨床證明，多數(shù)丙肝患者使用干擾素治療后，肝功能會逐漸恢復(fù)正常，病毒的復(fù)制量也會受到抑制，根據(jù)臨床資料統(tǒng)計，使用干擾素治療過的和沒有使用過干擾素治療的丙肝患者相比較，將來癌變和肝硬化的發(fā)生率都要明顯降低。而且治療丙型肝炎時，干擾素使用得越早，療效就越好。
　　
　　二、核苷（酸）類似物
　　
　　《防治指南》提示：目前用核苷（酸）類似物對慢性乙肝進(jìn)行抗病毒治療的藥物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等。
　　
　?。ㄒ唬├追蚨?br /> 　　
　　拉米夫定，商品名為賀普丁，屬3硫代胸腺嘧啶核糖類藥物，它以前曾被用于治療艾滋病，是第1個被用于治療慢性乙肝的抗病毒藥。
　　
　　由于拉米夫定是一種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它可抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性，但又不損傷細(xì)胞的線粒體，從而能阻止乙肝病毒的復(fù)制。每日口服100毫克拉米夫定，1~4周患者血清中HBVDNA顯著下降，6個月內(nèi)大部分轉(zhuǎn)陰，能改善肝組織病變，療效及安全性均較好，一般需治療至發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換時，才能考慮停藥，停藥后還需注意反跳現(xiàn)象。但是它對HBeAg轉(zhuǎn)陰率較低，連續(xù)治療1年為16％，長期使用會發(fā)生病毒變異及形成耐藥株。
　　
　　《防治指南》提示，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4、5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機(jī)對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率。失代償期肝硬化患者用拉米夫定治療也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙肝的療效與成人相似，安全性良好。
　　
　　對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定治療；移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。
　　
　　用拉米夫定治療慢性乙肝半年以上者，少部分可發(fā)生乙肝病毒的YMDD變異。當(dāng)發(fā)生YMDD變異時，病情可以復(fù)發(fā)，出現(xiàn)惡心、乏力等癥狀，并表現(xiàn)為ALT升高，血清HBVDNA轉(zhuǎn)陽，這時應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下決定是否改用其他抗病毒藥物（如阿德福韋酯、恩替卡韋等）替代。
　　
　　1.拉米夫定治療的適應(yīng)證拉米夫定治療的適應(yīng)證主要包括以下內(nèi)容：
　　
　?。?）對有活躍病毒復(fù)制病人應(yīng)根據(jù)ALT水平動態(tài)變化來確定治療時機(jī)。①ALT≥正常值2倍以上，并持續(xù)增高至少1個月，或6個月以內(nèi)反復(fù)增高，建議實施治療；②ALT水平增高，但未超過正常值2倍，建議做肝穿刺活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動度分級和纖維化分期。
　　
　　（2）對于確診為慢性乙肝以外的其他與HBV相關(guān)慢性肝病，應(yīng)用拉米夫定治療也取得了肯定的效果。①建議對非活動性慢性乙肝病毒感染者或慢性乙肝患者在接受化療或免疫抑制劑治療后出現(xiàn)病情發(fā)作（HBVDNA≥105拷貝/毫升，ALT增高≥正常值2倍）時實施拉米夫定治療，療程維持到完成化療或免疫抑制治療后6個月；②在對有活躍病毒復(fù)制和炎癥活動的代償期肝硬化病人實施綜合治療時，建議結(jié)合拉米夫定抗病毒治療而且應(yīng)當(dāng)重視早期治療，特別是在早期肝硬化階段出現(xiàn)失代償傾向時阻止疾病進(jìn)展。
　　
　?。?）對有抗病毒治療指征的16周歲或以上并符合慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者可實施拉米夫定治療。
　　
　　2.拉米夫定治療的禁忌證對以下乙肝病人不適合用拉米夫定治療：
　　
　?。?）同時合并有丙肝和丁肝的患者。
　　
　?。?）有酗酒或吸毒史者，待戒酒及戒毒后，病情穩(wěn)定了可考慮應(yīng)用拉米夫定治療。
　　
　　（3）16歲以下兒童慢性乙肝的療效尚未確定，故不宜應(yīng)用。
　　
　　3.應(yīng)用拉米夫定治療的注意事項主要包括治療過程中的監(jiān)測、治療結(jié)束后的隨訪以及不宜隨意停藥和哺乳婦女非禁忌4個方面。
　　
　?。?）治療過程中的監(jiān)測：①肝功能檢測：ALT、AST、膽紅素、白蛋白。治療開始前應(yīng)測定基線水平，治療開始后每個月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次。②病毒學(xué)標(biāo)志檢測：治療開始前應(yīng)測定HBeAg和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平，治療開始后每3個月監(jiān)測HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA。盡可能做到治療開始后每個月1次，連續(xù)3次，以后每3個月檢測HBVDNA。③根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等指標(biāo)。④有條件時治療前后各做肝活檢1次。⑤觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。
　　
　?。?）治療結(jié)束后隨訪：建議停藥后前3個月每個月1次，以后每3~6個月1次檢測ALT、AST、HBV血清病毒學(xué)標(biāo)志物和HBVDNA以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。隨訪至少12個月。
　　
　?。?）不宜隨意停藥：由于終止拉米夫定治療可能導(dǎo)致病情進(jìn)展，因此對于肝功能失代償或肝硬化病人不宜隨意停用拉米夫定。少數(shù)患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用拉米夫定，應(yīng)在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下對患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察，若肝炎惡化，應(yīng)考慮重新使用本品治療。
　　
　?。?）哺乳婦女非禁忌：哺乳婦女服用拉米夫定時不必停止哺乳。
　　
　　4.應(yīng)用拉米夫定治療慢性乙肝的療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用拉米夫定治療慢性乙肝的療程至少1年。由于不同病人的治療應(yīng)答不同，因而療程也不可能完全相同，應(yīng)強調(diào)療程的長期性和個體化，具體可參照如下標(biāo)準(zhǔn)：
　　
　?。?）治療前HBeAg陽性病人：治療1年時如HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗HBe轉(zhuǎn)陽，經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月），仍保持不變者可以停藥，但停藥后需密切監(jiān)測肝功能和病毒學(xué)指標(biāo)。
　　
　?。?）治療前HBeAg陽性病人：治療1年時如HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但抗HBe未轉(zhuǎn)陽性，建議繼續(xù)用藥，并間隔3個月復(fù)查1次，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后才能停藥，停藥后仍需密切監(jiān)測肝功能和病毒學(xué)指標(biāo)，一旦有異常，應(yīng)立即找?？漆t(yī)生處置。
　　
　?。?）HBeAg陰性伴HBVDNA活躍復(fù)制的慢性乙肝病人，綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年。
　　
　?。?）治療前無論HBeAg陽性或陰性病人，治療1年時HBVDNA仍陽性，ALT異常，可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療。對于臨床表現(xiàn)或肝活檢等其他指標(biāo)顯示病情進(jìn)展的肝硬化或合并肝功能失代償病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強對癥保肝治療。
　　
　?。ǘ┌⒌赂ｍf酯
　　
　　阿德福韋酯的商品名為“賀維力”（進(jìn)口）（國產(chǎn)者稱為“代丁”、“名正”），是新開發(fā)的乙肝病毒的核苷（酸）類似物，目前臨床上用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用?！斗乐沃改稀诽崾荆弘S機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HＢeAg陽性慢性乙肝患者中，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBVDNA復(fù)制，應(yīng)用1、2、3年時的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率（＜1000拷貝/毫升）分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1%；治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0、3.0%和5.9%~11%。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg劑量對腎功能影響較小，每日10mg，治療48~96周，有2%~3%患者血清肌酐較基線值上升＞0.5mg/dl（44.2μmol/L）。因此，對應(yīng)用阿德福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐和血磷。
　　
　　1.阿德福韋酯治療的適應(yīng)證阿德福韋酯已獲我國SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝，其適應(yīng)證為肝功能代償期成年慢性乙肝患者。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。
　　
　　2.阿德福韋酯治療的優(yōu)越性有資料顯示阿德福韋酯在全球多中心臨床研究結(jié)果證實具有以下優(yōu)越性：
　　
　?。?）轉(zhuǎn)陰效果好：在血清學(xué)方面，阿德福韋酯能使HBeAg陽性病人和陰性病人血清HBVDNA水平明顯下降，使機(jī)體乙肝病毒載量下降約1萬倍。對治療HBeAg陽性的患者3年后，56%的乙肝病人HBVDNA＜103拷貝/毫升，治療3年，81%的病人轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，51%的病人HBeAg轉(zhuǎn)陰，43%的病人不僅HBeAg轉(zhuǎn)陰，而且出現(xiàn)了抗HBe。
　　
　　（2）能改善肝纖維化程度：在肝臟組織學(xué)方面，阿德福韋酯治療1年后，50%~60%的病人出現(xiàn)肝臟炎癥減輕，約80%的病人肝臟纖維化改善或穩(wěn)定。隨著治療時間的延長，阿德福韋酯的療效逐步、穩(wěn)定地增加。
　　
　?。?）停藥后反跳概率小：治療停藥后91%的患者保持了HBeAg血清轉(zhuǎn)換，沒有出現(xiàn)停藥反跳。
　　
　?。?）長期療效好：阿德福韋酯治療HBeAg陰性患者的長期療效好。治療4年后，約80%患者血清HBVDNA<103copioes/ml(拷貝/毫升)，約90%的患者轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。隨著治療時間的延長，出現(xiàn)肝纖維化改善的患者比例也逐步提高。
　　
　?。?）耐藥變異發(fā)生率低，出現(xiàn)時間晚：阿德福韋酯治療期間耐藥變異發(fā)生率低而且出現(xiàn)時間晚。第1年是0，第2年是2.0%，第3年是3.9%，故特別適合長期抗病毒治療。
　　
　?。?）不發(fā)生抗病毒藥物的交叉耐藥：阿德福韋酯和所有已知的口服抗病毒藥物都不存在交叉耐藥。對于發(fā)生拉米夫定耐藥變異的乙肝病毒，恩替卡韋、恩曲賽他平（恩曲卡濱）等新藥都存在不同程度的交叉耐藥，而對阿德福韋酯仍然敏感。所以，拉米夫定治療發(fā)生耐藥可以用阿德福韋酯治療，反之亦然，少數(shù)病人接受阿德福韋酯耐藥后可改用拉米夫定治療。
　　
　?。?）安全性好：用阿德福韋酯治療慢性乙肝的安全性良好，不良反應(yīng)的種類和發(fā)生率與安慰組差不多?，F(xiàn)在有長達(dá)4年連續(xù)治療的安全性資料顯示，阿德福韋酯長期治療的安全性和耐受是良好的。
　　
　　但是，近年來臨床發(fā)現(xiàn)，阿徳福韋酯和其他抗病毒藥物一樣，在停藥后反跳、療效、耐藥等方面均有不同程度的存在。
　　
　　（三）恩替卡韋
　　
　　1.恩替卡韋治療的優(yōu)越性恩替卡韋，商品名為博路定，是一種強效乙肝病毒多聚酶選擇性抑制劑，對野生株和拉米夫定失效的乙肝病毒均有抗病毒活性。恩替卡韋對初次接受抗病毒治療的慢性乙肝患者來說是理想的一線藥物，它可在乙肝病毒復(fù)制過程中的全部階段起阻止作用。在兩項Ⅲ期臨床研究中，恩替卡韋在肝臟組織學(xué)改善、乙肝病毒載量降至不可測水平（即低于300copies/ml）以及ALT水平恢復(fù)正常方面均明顯優(yōu)于拉米夫定。
　　
　　恩替卡韋不但可以有效治療HBeAg陽性或陰性慢性乙肝患者，而且對用拉米夫定治療無效、包括YMDD變異的患者仍然有效；這兩種患者的口服劑量分別為0.5mg/d（毫克/天）和1.0mg/d（毫克/天），但療程尚未確定?；颊呖梢园踩褪軆煞N劑量的恩替卡韋。應(yīng)用恩替卡韋治療48周后，恩替卡韋引起的病毒突變，只發(fā)生在感染了拉米夫定耐藥突變病毒株的患者，且變異率低（5.8%）。
　　
　　另外，恩替卡韋獲得的病毒學(xué)應(yīng)答不受基線ALT水平的影響，這一點是與其他抗病毒藥如干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯等的不同之處，為基線ALT低水平的患者進(jìn)行抗病毒治療帶來了希望。
　　
　　我國SFDA已批準(zhǔn)恩替卡韋用于治療慢性乙肝。
　　
　　2.應(yīng)用恩替卡韋的注意事項恩替卡韋是在我國上市較晚的一種抗乙肝病毒藥物，在臨床應(yīng)用中要注意以下幾點：
　　
　　(1）要嚴(yán)格掌握使用的適應(yīng)證：恩替卡韋適用于治療正處于病毒復(fù)制活躍期和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高的慢性乙肝病人。
　　
　　(2）16歲以下者不應(yīng)使用，哺乳婦女和妊娠婦女也不宜使用。
　　
　　(3）恩替卡韋雖然是一種有效的乙肝抗病毒藥物，但它不能治愈乙肝，也不能阻止乙肝病毒的傳播。
　　
　　(4）恩替卡韋不良反應(yīng)：主要表現(xiàn)為酸中毒、肝大、肝臟脂肪變性等，停藥后也會出現(xiàn)反跳以及頭痛頭暈、腹瀉和疲勞等。
　　
　　除了有以上不良反應(yīng)外，有的患者停藥后會出現(xiàn)肝炎癥狀加重，所以，在用藥期間和停藥以后，患者都應(yīng)定期進(jìn)行肝功能的檢測?；颊咴谟盟幤陂g若出現(xiàn)虛弱無力、肌肉疼痛、腹痛、惡心、嘔吐、肢體寒冷、頭暈頭痛、心律不齊等癥狀，應(yīng)及時告訴醫(yī)生，以便采取相應(yīng)措施?；颊哂盟幒笕舫霈F(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止服藥。
　　
　　（四）替比夫定
　　
　　替比夫定（telbivudine）是左旋脫氧胸苷（Ldeoxythymidine，LDT），美國FDA已于2006年10月25日批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝。我國SFDA也于2007年2月16日正式批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，其商品名為“素比伏”，該藥對HBV復(fù)制有很強抑制效應(yīng)，在安全性、耐藥性方面均良好。
　　
　　GLOBE隨機(jī)、雙盲與拉米夫定對照研究表明：替比夫定可迅速、強效抑制HBVDNA復(fù)制，用藥24周時，HBVDNA＜300copies/ml（拷貝／毫升），在HBeAg陽性患者中達(dá)45％；HBeAg陰性患者中達(dá)80％，顯著高于拉米夫定。
　　
　　GLOBE研究表明，替比夫定提供了核苷（酸）類似物迄今為止的高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率?；€ALT≥2×ULN患者，2年HBeAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)41％，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)36％，均顯著高于拉米夫定。
　　
　　此外，臨床安全檢測結(jié)果，致突變性試驗，體內(nèi)和體外研究安全；致癌性實驗安全；FDA（美國藥品食品聯(lián)合會）妊娠分級為B級，為目前正式上市的核苷（酸）類藥對妊娠影響風(fēng)險最小的藥物。
　　
　　盡管如此，替比夫定和其他核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等）一樣，到底能用多久，至今難以確定，這同慢性乙肝需要長期抗病毒治療的要求一樣，也是亟待解決的研究新課題。
　　
　　三、其他抗病毒藥物及中草藥
　　
　　《防治指南》提示苦參素（氧化苦參堿）系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈和肌內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗乙肝病毒作用。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗加以驗證。
　　
　　中醫(yī)中藥治療慢性乙肝在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗證。