1998年Day和James提出了NAFLD著名的“二次打擊”學(xué)說。“初次打擊”主要是IR , IR的分子致病機(jī)制是多因子的。如Rad(與Ras相關(guān)的糖尿病)干擾了重要的細(xì)胞功能(生長(zhǎng)、分化、血管轉(zhuǎn)移和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo));PC一1(一膜糖蛋白，在IR中起作用)減少了受胰島素刺激的酪氨酸激酶活性;瘦素減少了胰島素受體底物1的脫磷酸化作用;脂肪酸抑制了胰島素刺激的外周糖攝取;TNF - α下調(diào)了胰島素受體底物1的磷酸化，并減少了胰島素依賴的糖轉(zhuǎn)移分子GLUT4的表達(dá)。促進(jìn)了IR和糖耐量異常，增加了對(duì)Kupffer細(xì)胞活性和腸源性內(nèi)毒素的應(yīng)答。IR可能是通過脂質(zhì)代謝紊亂、高胰島素血癥、瘦素抵抗、線粒體功能障礙4個(gè)機(jī)制引起了外周脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)人肝，促進(jìn)甘油三脂合成，抑制脂肪酸氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)的堆積，并誘導(dǎo)其對(duì)損害因子的敏感性增高。脂肪在內(nèi)臟堆積還會(huì)引起瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、TNF - α、IL - 6、血管緊張素、纖溶酶原激活劑抑制因一1 (PAI一1)等的分泌。“二次打擊”主要是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，肝內(nèi)活性氧( ROS)的產(chǎn)生超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力，便產(chǎn)生了氧應(yīng)激。當(dāng)氧應(yīng)激增強(qiáng)后發(fā)生的ROS與膜磷脂的不飽和脂肪酸起過氧化反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化物(LPO)，后者導(dǎo)致炎癥、壞死和纖維化。
脂肪肝當(dāng)存在禁食、糖尿病、肥胖、IR時(shí)，可啟動(dòng)氧應(yīng)激。NASH時(shí)CYP2E1過表達(dá)。同時(shí)，肝臟固有免疫的缺陷促進(jìn)了NASH向纖維化、硬化的發(fā)展。
