乙肝抗病毒治療耐藥問題知多少？

一、為何乙肝病毒容易發(fā)生變異，產(chǎn)生耐藥？

乙肝病毒并不是如你所想都是一個樣的。乙肝病毒每天都要復制無數(shù)次，其中會發(fā)生許多核苷酸的差異，當某一種差異積累到一定的數(shù)量，就成為了一種變異。有的變異是由藥物引起的，如乙肝病毒DNA聚合酶的204位點的變異就是拉米夫定的作用而導致的耐藥變異。

二、耐藥有何危害？

耐藥問題被忽視的一個重要原因就是它的危害還未被廣泛知曉。

1. 病情反復，影響治療效果，導致疾病進展。耐藥出現(xiàn)的時候，就表明此藥物的治療效果會大打折扣，從而造成患者乙肝病毒反彈、ALT升高，e抗原轉(zhuǎn)換率降低，若不及時采取補救措施，那么疾病便會進展，發(fā)展成為肝硬化、肝癌的幾率將會大大增加。

2. 增加患者心理壓力，影響治療。耐藥發(fā)生后，可能需要尋求新的治療方案，且后續(xù)治療會相對麻煩且困難，換藥、加藥、密切監(jiān)測會給病人帶來無形的心理壓力，如此更會影響到病人的依從性以及治療的效果。只有保證患者心理狀態(tài)和治療依從性都較好，治療效果才會好。

三、核苷（酸）類藥物比較（藥效，耐藥情況，價格等）

國內(nèi)上市的乙肝核苷（酸）類藥物主要有拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋，阿德福韋酯，替諾福韋酯五種。小雨對這五種藥物的耐藥情況、不良反應、價格和治療周期進行了比較分析（如下圖）。恩替卡韋和替諾福韋酯的抗病毒活性強，且耐藥少，但是價格相對較高。拉米夫定雖然價格低，不良反應少，臨床上的應用最多，但是其耐藥發(fā)生率也是最高的。這就需要引起大家足夠的重視。另外我們也看到了核苷（酸）類藥物需要長期治療，不能停藥，而服用時間越長，耐藥發(fā)生率就會相對增加。因此，初治年輕患者若沒有干擾素禁忌癥，應該考慮用長效干擾素進行治療。

四、如何預防耐藥？

1. 嚴格掌握治療適應癥。對于肝炎病變輕微、難獲得持續(xù)應答的患者（如ALT正常、e抗原陽性的免疫耐受期），特別是當這些患者小于30歲時，應當盡量考慮避免使用核苷類藥物治療。可首選長效干擾素進行治療。

2. 謹慎選擇核苷類藥物。如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。拉米夫定和替比夫定在9個月后就會逐漸出現(xiàn)耐藥，所以在此之前要使病毒轉(zhuǎn)陰，不然就需要聯(lián)合阿德福韋酯進行治療了。恩替卡韋和替諾福韋酯的抗病毒活性強，且耐藥率低，可考慮使用。

3. 治療中要進行定期監(jiān)測。第一年每3個月要檢查肝功能和乙肝病毒DNA定量，第二年以后病毒轉(zhuǎn)陰了可以每6個月檢查一次。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，要及時進行補救治療。

4. 盡量避免單藥序貫治療。有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊惏l(fā)生耐藥而先后改用其它苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應避免單藥序貫治療。不要用一段時間拉米夫定，又換成阿德福韋酯，過一段時間又換成恩替卡韋，這都是錯誤的。

5. 聯(lián)合用藥。拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋這類核苷藥，與作為核苷酸類的阿德福韋酯或者替諾福韋酯聯(lián)合用藥耐藥就很少出現(xiàn)了。

6. 提高用藥的依從性。要按照自身情況選擇適當?shù)乃?，不要隨意的換藥加藥或者停藥。根據(jù)病情進展進行治療調(diào)整。

五、發(fā)生耐藥了怎么辦？

發(fā)生了耐藥，并不是意味著肝病就會復發(fā)，進展加快，因此患者要保持積極的心態(tài)，不要害怕，只要采取及時有效的措施，是可以解決的。

一般來說遵循四個原則：1.加藥原則?，F(xiàn)在越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明，加藥優(yōu)于換藥；2.交叉原則。選用沒有交叉耐藥位點的藥物進行聯(lián)合治療；3.互補原則，選擇作用機制不同的藥物進行聯(lián)合治療，擴大治療區(qū)域；4.盡早原則。耐藥發(fā)現(xiàn)越早越好，發(fā)現(xiàn)后要及時進行補救治療。

具體來講，若核苷類藥物耐藥，則換用或加用核苷酸類藥物；反之亦然。另外也可以選擇改用或加用長效干擾素來治療，但要避免替比夫定和長效干擾素的聯(lián)合應用。