甲肝:肝豆狀核變性病
正常小兒尿銅低于40μg/24小時，患兒明顯增高，常達100—1000μg/24小時，由于其他原因所致肝病，包括慢性活動性肝炎，膽汁滯留、肝硬化等，亦常有尿銅排出量增高，在診斷時應予以鑒別。該項指標對估價治療效果和指導藥物劑量頗有幫助?！ ?strong>1、肝臟 病程中常出現(xiàn)急性血管內溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯?！ ?strong>1、血清銅藍蛋白測定 治療方案 3、肝細胞含銅量測定 肝豆狀核變性病診斷檢查 3、減少銅吸收 7、骨骼 （三）腎臟損害 2、促進銅排出 正常小兒為200—400mg/L（或血清氧化酶測定為0.25—0.49O.D）患兒通常低于200mg/L或＜0.25O.D甚至在50mg/L以下，但有5％患兒正?；蛟谡５拖蕖！ ≡摬“l(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)有明顯的個體差異，與地理環(huán)境、飲食結構、基因突變在不同組織的表達不同等有關。患兒肝內銅的儲存在嬰兒期即已開始，大都在學齡期發(fā)病，但亦有早3或晚至成人期發(fā)病的，整個病程大致可分為3個階段：首先是從出生后開始的無癥狀期，除輕度尿銅增高外一切正常，甚少被發(fā)現(xiàn)。以后隨著肝細胞中銅儲存量的增加，逐漸出現(xiàn)肝臟損害。繼而銅開始在腦、眼、腎和骨骼沉積，發(fā)生肝外組織損害。 肝細胞最初呈現(xiàn)脂肪浸潤改變，以門靜脈區(qū)周圍為顯著，在電鏡下可見線粒體形狀、大小不一，基質密度增加，內外層膜分離和嵴間距增寬，同時可見基質內有空泡狀或結晶狀包涵體。溶酶體內含有脂質顆粒，過氧化酶形態(tài)不一，且其基質呈顆粒狀或絮狀。隨病程進展，肝組織出現(xiàn)纖維化和肝硬變改變。腦的病變主要位于基底神經(jīng)節(jié)的豆狀核及尾狀核，腦膠質細胞內及毛細血管周圍可假銅沉積。腎臟可見腎小管上皮細胞變性，胞漿內有銅沉積。角膜銅顆粒主要沉積于周邊，形成環(huán)狀，稱K—F環(huán)。 2、24小時尿銅排出量測定 D—青霉胺是目前最常用的藥物，能與銅離子結合，促進尿銅排出，且可能促進細胞合成金屬硫因。劑量為每日200mg/kg，分次口服。治療期間應監(jiān)測尿銅，第1年內要求每日尿銅排出量＞2mg，一般在治療數(shù)周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可改善，而肝功能好轉常需3—4個月的治療，可根據(jù)尿銅及臨床癥狀調整外藥，因青霉胺可能抑制維生素B6，故應每日補充維生素B625mg?？煽紤]用鹽酸三乙撐四胺劑量為每日0.5—2g。近年來應用另一高效銅絡合劑，連四硫代相酸胺，可與銅絡合成Cu（MoS4）2自尿液排出，短期內改善癥狀?！ ?strong>肝豆狀核變性病概述 腎功能受損程度不一，包括腎小球濾過率降低，腎血流量減少和腎小管病變?！ ?strong>5、血液系統(tǒng) 口服鋅制劑可促進肝和腸粘膜細胞合成分泌金屬硫因，與銅離子結合后減少腸銅離子吸收。常用硫酸鋅（每100mg含元素鋅20mg），每日口服量以相當于50mg鋅為宜。分2—3次，餐間服用，對輕癥或病情改善后可單用鋅劑，對病情較重開始治療時，與青霉胺聯(lián)合使用，但兩藥需間隔2—3小時，以免療效降低?！ ?strong>1、低銅飲食 早期有腕部震顫、扮鬼臉、口吃和書寫困難等，同時有步態(tài)僵直、吞咽困難，四肢呈波動性強直?！ 「鶕?jù)正常人在經(jīng)靜脈給銅后肝細胞能迅速將其合成銅藍蛋白并分泌入血循環(huán)的特點?？梢淮谓o患者靜注64Cu或67Cu（板衰期分別為12和61小時）0.3—0.5μCi。在注射后5—10分鐘，1、2、3、4、24和48小時各采集血樣一次，監(jiān)測其反射量。正常人在4—48小時之間呈持續(xù)上升，而患者則在4小時以后持續(xù)下降，其48小時血樣的計數(shù)僅為4小時的一半?！ ”憩F(xiàn)為行為異常，躁狂抑郁或精神分裂癥、癡呆?！ ?strong>4、同位素銅結合試驗 肝豆狀核變性病病因 可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎、暴發(fā)性肝功能衰竭或肝硬化?！ ”静〉幕颍╓ND）座位與紅細胞酶D（ESD）基因和視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）基因緊連鎖，其異常主要表現(xiàn)為點突變，另外還有小片斷缺失、插入等，一般可用PCR技術檢測出突變，亦可應用RFLP法進行DNA分析來早期診斷。對具有典型癥狀和K—F換、血清銅藍蛋白低下的患兒即可作出診斷，對早期無癥狀的患兒，可選擇相應的實驗室檢測以助診斷?！ ?strong>5、基因診斷 4、其他治療 本病是可治性的，治療愈早，預后愈好。治療的原則是減少銅的攝入和增加銅的排出，避免銅在體內的沉積，以恢復和改善正常功能?！ ?strong>6、腎臟 主要是血清銅藍蛋白降低，血清中非銅藍蛋白的銅增多，尿銅排出量增加，肝含銅量增加?！ ?strong>（一）肝臟損害 肝豆狀核變性又稱Wilson病，是一種遺傳性代謝缺陷病，屬常染色體隱形遺傳。其特點是由于銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織，而引起一系列臨床癥狀。發(fā)病率約為1/50萬－100萬?！ ∥挥诮悄ぶ車?，呈棕色或綠色，或金黃色?！ ?strong>疾病描述 2、神經(jīng)系統(tǒng) 大都繼發(fā)于肝損害，少數(shù)可作為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為腎小管重吸收功能障礙，如蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和腎小管酸中毒表現(xiàn)，少數(shù)患兒可有Fanconi綜合征癥狀。少數(shù)患者可并發(fā)甲狀旁腺功能減低，葡萄糖不耐受、胰酶分泌不足、體液或細胞免疫功能低下等?！ ?strong>3、精神癥狀 本病致病原因定位在13q14.3，其發(fā)病機制迄今未名，現(xiàn)認為其基本代謝缺陷是肝臟不能正常合成血漿銅藍蛋白，銅與銅藍蛋白的結合力下降以致自膽汁中排出銅量減少。人銅藍蛋白基因位于3q23—25，其基因突變與本病相關，目前發(fā)現(xiàn)6種移碼突變導致編碼蛋白功能障礙銅藍蛋白無法與銅結合。銅是人體所必需的微量元素之一，人體新陳代謝所需的許多重要的酶，如過氧化物歧化酶、細胞色素C氧化酶、酪氨基酶、賴氨酸氧化酶和銅藍蛋白等，都需銅例子的參與合成。但機體內銅含量過多、高濃度的銅會使細胞受損和壞死，導致臟器功能損傷。其細胞毒性可能銅與蛋白質、核酸過多結合，或使各種膜的脂質氧化，或是產(chǎn)生了過多的氧自由基，破壞細胞的線粒體、過氧化物小體九、溶酶體等。因此，銅缺乏或過量儲積都會造成疾病。人內銅的穩(wěn)定是通過腸道吸收和膽汁排出兩者間的動態(tài)平衡維持的?！ 「闻K是銅但寫的主要器官，食物中的銅約有40％—60％在小腸上段被吸收、經(jīng)靜脈進入肝臟，肝細胞靠其溶酶體合成銅藍蛋白，每日約有0.5—1mg銅合成銅藍蛋白，并分泌入膽汁由大便排出，每日由膽汁排出銅1.2—1.7mg。尿中排出量約為0.07mg左右。銅藍蛋白是由1046個氨基酸殘基組成的單鏈糖蛋白，每一分子中結合有6—7個銅離子，在酶催化過程中世為一種氧化酶，可使二價鐵氧化為三價鐵，促進轉鐵蛋白合成，并可催化腎上腺素，5—羥色胺和多巴胺的氧化反應。正常人血漿中，90％—95％的銅結合在銅藍蛋白之中，小兒血液中銅藍蛋白的含量為200—400mg/L。僅僅一少量與白蛋白或氨基酸結合，即所謂的非銅藍蛋白銅，是銅在血液中和各組織間轉運的主要形式。人體內總銅量（約100％）的8％儲存于肝臟內，居各臟器之首，其次為腦、心、腎等組織。正常成人肝銅中約80％與金屬硫因相結合而儲存于細胞漿內，其余則與各種肝臟酶結合存在。當這種機制發(fā)生缺陷時，銅自膽汁中排出銳減，而腸道吸收銅功能正常，大量銅儲積在肝報，最終導致肝功能異常和肝硬化，透視由于肝臟合成銅藍蛋白速度減慢，血液中銅藍蛋白降低，而非銅藍蛋白銅增高，致使由尿中排出增加，同時銅由血循環(huán)再轉移到體內其他各組織中，逐漸沉積在腦、腎、肌和眼等組織中，造成細胞損傷，臨床出現(xiàn)各系統(tǒng)被累及的錯綜復雜的相應癥狀?！ 「味範詈俗冃允且郧嗌倌隇橹鞯倪z傳性疾病，由銅代謝障礙引起。其特點為肝硬化、大腦基底節(jié)軟化和變性、角膜色素環(huán)，伴有血漿銅藍蛋白缺少和氨基酸尿癥。又名Wilson病?！ ?strong>4、眼肝豆狀核變性病生理 肝臟是最常見的受累器官，多表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，反復出現(xiàn)疲乏、食欲差，嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等。有少數(shù)表現(xiàn)為急性肝炎，甚至迅速發(fā)展至急性肝功能衰竭。輕者僅見肝脾大而無臨床癥狀。約15％的患兒在出現(xiàn)肝病癥狀前后同時發(fā)生溶血性貧血，一般是一過性的，但亦可發(fā)生嚴重溶血合并爆發(fā)性肝功能衰竭，甚至死亡。溶血原因是由于大量銅由肝臟釋放入血循環(huán)。直接損傷紅細胞膜所致，此時患兒童常無K—F環(huán)出現(xiàn)，因此對凡是非球形紅細胞明顯增高，血清銅藍蛋白低下?！ ∩窠?jīng)系統(tǒng)損害僅次于肝損害，其癥狀出現(xiàn)亦多晚于肝損害。早期主要是構語困難（納吃）、動作笨拙或震顫、不自主運動、表情呆板、肌張力改變等，到晚期精神癥狀更為明顯，常有行為異常和智能障礙，顱腦CT和MRI可顯示基底節(jié)目低密度灶，嚴重時可累及丘腦、腦干和小腦 （二）神經(jīng)精神損害 上述銅生化測定未能確診的病例，可采用肝穿刺方法測定肝組織內的銅含量，正常人肝含銅量在20μg/（干重）以下，患兒可高達200—300μg/g（干重）。采集肝標本時需注意勿被污染、送檢標本量應＞5mg，以保證檢測數(shù)據(jù)可靠。肝銅量增高還可見于肝內、外膽管阻塞性膽汁潴留、膽汁性肝硬化，應予以區(qū)別?！ 】捎忻撯}，骨質軟化，患者可有膝關節(jié)或其他大關節(jié)疼痛和僵硬。8、其他心臟可有心律失常，心肌病和植物神經(jīng)功能異常，繼發(fā)于肝病的內分泌變化。 癥狀體征 每日食物中含銅量不應＞1mg，不宜進食動物內在、魚蝦海鮮、堅果、巧克力和蘑菇等含銅量高的食品?！ ∩窠?jīng)系統(tǒng)癥狀可對癥處理，如用左旋作巴、安坦等，肝、腎、骨關節(jié)等病癥根本病情適當治療。對病所致的急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化患兒，經(jīng)上述各種治療無效時可考慮進行肝移植。
