以上已經(jīng)提到，脂肪組織不僅是儲能組織，還可生成多種肽類和活性因子，現(xiàn)將目前研究較多的瘦素、TNF-α、脂聯(lián)素、抵抗素、Visfatin、白細(xì)胞介素等進(jìn)行介紹。
?。?）瘦素（leptin，LP）及瘦素受體：近年來的研究顯示，NAFLD常伴有IR和高胰島素血癥，與機(jī)體對瘦素的敏感性降低有關(guān)?？茖W(xué)家已發(fā)現(xiàn)，位于人類第7號染色體上有一種肥胖基因（ob），而小鼠的ob基因則位于第6號染色體。人體脂肪組織內(nèi)還存在一種含167個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)叫瘦素（1eptin, LP）。LP是由肥胖基因ob編碼的一種蛋白質(zhì)激素，一種能量平衡調(diào)節(jié)激素。瘦素的生理作用主要是通過抑制食欲、促進(jìn)外周的脂肪分解及抑制脂肪的合成來調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪的穩(wěn)定。此外瘦素還參與肝對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)控PEPCK 的基因表達(dá)，促進(jìn)肝對乳酸的攝取，抑制丙酮酸激酶的活性，使三酰甘油合成減少，通過蛋白激酶A 激活肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)脂肪代謝。當(dāng)瘦素不能正常發(fā)揮作用時(shí)，上述調(diào)節(jié)作用就會受影響，從而引起機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂。瘦素受體是瘦素的高親和力受體，是瘦素發(fā)揮作用的重要中介物質(zhì)，受體或受體后缺陷可能影響瘦素生理作用的發(fā)揮，即出現(xiàn)瘦素抵抗。
?。?）TNF-α：TNF-α在肝疾病的致炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中處于中心地位。肝是TNF-α重要的靶器官，而TNF-α是眾多介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷的脂源性炎癥因子中最重要的炎癥介質(zhì)之一。IR患者表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞中TNF-α基因超表達(dá)和血中TNF-α含量增加，后者既可直接作用于胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，又可通過刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素而引起IR。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者脂肪細(xì)胞分泌TNF-α增多，TNF-α可以誘導(dǎo)IR，而用抗體中和TNF-α后可使胰島素敏感性增加2.6倍。TNF-α與腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）結(jié)合后，使胰島素受體β亞單位酪氨酸殘基和胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1， IRS1）磷酸化下降，從而降低了許多蛋白激酶的活性，如PKA、PKC、有絲分裂激活蛋白激酶及有絲分裂激活蛋白激酶等。此外，TNF-α還可以降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4） mRNA的水平和胰島素受體的數(shù)目及對胰島素的親和力，從而導(dǎo)致IR，最終導(dǎo)致血脂代謝紊亂而形成NAFLD。
（3）脂聯(lián)素：脂聯(lián)素是一類分子量為30 000的脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白，肝和肌肉均存在其受體。能增加骨骼肌脂肪酸氧化，抑制肝糖原異生，改善IR，是機(jī)體脂質(zhì)代謝和糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控的重要因子，是一種胰島素增敏劑和TNF-α拮抗劑。目前認(rèn)為其具有抗肝脂肪蓄積及抗炎作用。研究表明，TNF、糖皮質(zhì)激素、β腎上腺素等可引起IR，且低脂聯(lián)素血癥也會加劇IR的程度，形成不良循環(huán)。
?。?）抵抗素：2001年，美國科學(xué)家Steppan等在研究胰島素增敏劑-噻唑烷二酮衍生物的作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種由脂肪細(xì)胞特異分泌的蛋白質(zhì)，它具有抵抗胰島素的作用，于是命名為抵抗素（resistin）。抵抗素主要由脂肪組織和巨噬細(xì)胞分泌，首先作用在肝，引起肝的IR，其次是骨骼肌和脂肪組織。有人認(rèn)為肥胖狀態(tài)下，脂肪組織中的抵抗素表達(dá)增加的原因是巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織所致。抵抗素可誘導(dǎo)肝、肌肉、脂肪細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗。但是抵抗素在人非酒精性脂肪性肝病中所起的作用機(jī)制尚不清楚，可能通過①作用于胰島素受體和胰島素受體底物引起胰島素抵抗；②上調(diào)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3引起胰島素抵抗；③增加游離脂肪酸含量引起胰島素抵抗；④作用于葡萄糖載體蛋白4引起胰島素抵抗；⑤通過激活核因子-κB（NF-κB）信號途徑促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，如增加TNF-α和IL-6表達(dá)引起胰島素抵抗，參與NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。Sajaj等研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病患者血清抵抗素水平升高，給予胰島素增敏劑治療后，胰島素抵抗，血清抵抗素水平均改善。但最近Pagano等研究卻顯示，非酒精性脂肪性肝病患者增高的血清抵抗素水平與BMI、胰島素抵抗指數(shù)、胰島素水平、血糖、轉(zhuǎn)氨酶、血脂均無關(guān)，而與肝組織炎癥評分、肝組織損傷嚴(yán)重程度正相關(guān)。趙彩彥等通過應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法，研究抵抗素在NAFLD患者肝組織中的表達(dá)，結(jié)果NASH組高于單純性脂肪肝組及對照組，經(jīng)相關(guān)分析表明，肝組織抵抗素表達(dá)量與炎癥及纖維化程度呈正相關(guān)，與脂肪變性程度不相關(guān)，在NAFLD中，肝組織抵抗素表達(dá)增加可能僅參與炎癥及纖維化發(fā)生，而與脂肪變性發(fā)生無關(guān)。尚需要更多大樣本的實(shí)驗(yàn)來闡明抵抗素與胰島素抵抗的關(guān)系及其在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中所起的作用。
?。?）Visfatin： 2005年日本科學(xué)家Fukuhara等從人和小鼠的內(nèi)臟結(jié)構(gòu)中獲得了一種新的、由脂肪組織分泌的Visfatin，研究其氨基酸序列發(fā)現(xiàn)與以前從淋巴細(xì)胞中找到的“前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子（PreB cell colony enhancing factor PBEF）”結(jié)構(gòu)完全一致，已肯定是同一物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)Visfatin來源于脂肪肝肥胖患者，它具有直接結(jié)合并激活胰島素受體，激活靶細(xì)胞而發(fā)揮生物學(xué)作用，并與血糖水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。還可以降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，從而增加胰島素的敏感性，還發(fā)現(xiàn)與糖尿病患者的脂肪代謝紊亂密切相關(guān)。Visfatin可能與脂肪肝和肥胖者的脂代謝、糖代謝紊亂和產(chǎn)生非胰島素依賴型糖尿病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
?。?）白細(xì)胞介素：除上述TNF-α、脂聯(lián)素、瘦素外，還有IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等白細(xì)胞介素，它們均與肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)有關(guān)。
?。?）類固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）：還有報(bào)道認(rèn)為，這種肝脂肪酸合成增加是高胰島素血癥引起的類固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）-1c過度表達(dá)的結(jié)果?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肝有3種SREBP: SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2。胰島素抵抗時(shí)，胰島素通過糖代謝和脂質(zhì)代謝兩個(gè)方面促進(jìn)SREBP1c的表達(dá)，進(jìn)一步引起肝內(nèi)三酰甘油蓄積，促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。提高胰島素敏感性可減輕NAFLD的癥狀。隨著研究深入，SREBP1c在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的重要作用逐漸得以證實(shí)，它無疑成為治療NAFLD的關(guān)鍵靶點(diǎn)。因此，用藥物或siRNA（小干擾RNA）技術(shù)對SREBP1c的表達(dá)加以阻斷，為我們今后治療NAFLD提供了新思路。
還有研究表明一些如鐵超載以及遺傳因素等也參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。NAFLD的發(fā)生具有多樣性，除上述因素外，還受遺傳、環(huán)境、免疫和藥物等因素影響。
