最新研發(fā)的乙肝抗病毒藥物有哪些

　 　　很多新的核苷類抗病毒藥物正在進行治療慢性乙肝的評估。恩替卡韋(entecavir)已經正式上市，恩曲他濱(emtrucitabine)Ⅲ期臨床研究已經完成，很快就可以獲得結果。其他一些核苷類抗病毒藥物如替比夫定(telbivudine)和克拉夫定(clevudine)已經完成了Ⅱ期臨床試驗。
　　
　　(一)恩替卡韋
　　
　　一種環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，是一種HBV　 DNA聚合酶的強效抑制劑，可以同時抑制病毒DNA復制的啟動階段和鏈延長階段。恩替卡韋在細胞的磷酸激酶作用下，被磷酸化后成為三磷酸鹽形式——有活性的化合物。它是一種HBV　 DNA的選擇性抑制劑，對拉米夫定耐藥突變的HBV病毒株效果比對野生株的效果要差一些。
　　
　　在一項為期24周，雙盲隨機的試驗中，3種劑量的恩替卡韋(0.01，0.1,0.5mg/天)的安全性和療效與拉米夫定(100mg/天)進行比較。共觀察了169名患者。與拉米夫定相比，恩替卡韋0.1mg劑量降低HBV　 DNA0.97log，0.5mg劑量為128log(P＜0.000　1)。在治療的第22周，達到HBV　 DNA水平低于檢測方法所能檢測到的下限值(0.7ME／ml)，采用恩替卡韋0.5mg治療的患者為837％，拉米夫定治療的為57.5％(P=0.008)?？墒牵趦蓚€組中很少有患者達到HBeAg消失(分別為0和6％)。恩替卡韋在所有的劑量組上耐受性好；大部分的不良反應為輕度到中等程度并且是短暫性的，在3個劑量的恩替卡韋組和拉米夫定組中，觀察到的不良反應沒有顯著性差異。這次試驗提示0.5mg劑量的恩替卡韋將是最佳的劑量。
　　
　　恩替卡韋顯示出對拉米夫定耐藥的患者有作用。在一項試驗中包括了181名拉米夫定耐藥的患者，測試不同劑量的恩替卡韋(0.1，0.5和1mg／天)與拉米夫定進行比較。在第24周，無法檢測出HBV　 DNA水平(＜0.7ME／ml)的患者百分數(shù)，恩替卡韋0.1mg為19％，0.5mg為53％，1mg為79％，接受拉米夫定治療組的為13％(P＜0.000　 1)。
　　
　　恩替卡韋Ⅲ期臨床研究在HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者，以及拉米夫定耐藥的患者中進行，給藥48周后，與拉米夫定進行比較，研究結果肯定了恩替卡韋的療效和安全性。
　　
　　在另一項研究中，709名HBeAg陽性的慢性乙肝患者隨機分配接受恩替卡韋或是拉米夫定治療。在恩替卡韋組和拉米夫定組中，平均的HBV　 DNA降低水平分別為7.0和55log拷貝／毫升(P＜0.000　1)未檢測到HBV　 DNA(PCR法)的患者百分比分別為91％和65％(P＜0.000　1)，觀察到組織學改善的患者分別為72％和65％(P=0.008)。
　　
　　在另外一項研究中，638名HBeAg陰性的患者隨機分配接受恩替卡韋或是拉米夫定治療。在恩替卡韋組和拉米夫定組中，平均的HBV　 DNA降低水平分別是52和47log10拷貝／毫升(P＜0.000　1)，未檢測到HBV　 DNA的患者百分比分別為91％和73％(P＜0.000　1)，觀察到組織學改善的患者分別為70％和61％(P=0.014)。
　　
　　在432名之前未經過拉米夫定治療的患者中，沒有發(fā)現(xiàn)一例恩替卡韋耐藥的(突變的位置為rt184，202和rt250)，在172名之前接受拉米夫定治療的患者中有5％出現(xiàn)恩替卡韋耐藥。
　　
　　(二)恩曲他濱
　　
　　恩曲他濱(FTC)是一種胞嘧啶核苷類似物，對HBV和HIV都有抗病毒活性。它與拉米夫定的差異為在核酸的5端有一個氟原子。在一項探索性試驗中，49名HBeAg陽性的慢性乙肝患者接受5種不同劑量的恩曲他濱：25、50、100、200、或是300mg，每天1次共8周。在治療結束時，血清HBV　 DNA水平在接受最高劑量的患者中降低2～3log。
　　
　　在一項隨機雙盲的研究中，98名亞洲患者(77名HBeAg陽性和21名HBeAg陰性)隨機接受25、100或是200mg恩曲他濱治療，每天1次共48周。在第48周，病毒載量低的中位數(shù)，在3個劑量組中分別為26log10，31log10，29log10拷貝／毫升。未檢測到HBV　 DNA(低于4.700拷貝／ml)的患者比例，在3個劑量組中分別為38%，42%和61％。在較高比例的HBeAg陽性的患者(40％)中觀察到HBeAg消失(范圍從32%到50％，依賴于劑量)。恩曲他濱在HBeAg陰性的慢性乙肝患者中有相當?shù)寞熜?。本次試驗的結果提示恩曲他濱最佳的劑量為200mg每天1次。在第48周進行的基因型分析顯示，出現(xiàn)耐藥HBV的患者，在采用100mg恩曲他濱治療中的為12％，200mg的為6％。
　　
　?、笃谂R床試驗正在進行，以確定恩曲他濱長期治療的安全性和療效。盡管如此，恩曲他濱單獨治療的作用將受到限制，這是因為它的結構類似于拉米夫定，有出現(xiàn)耐藥的風險。
　　
　　(三)替比夫定
　　
　　天然核苷的βL構型：βL胸腺嘧啶核苷(LdT)，βL2脫氧胞嘧啶核苷(LdC)和βL2脫氧腺嘌呤核苷(LdA)，代表了一種新發(fā)現(xiàn)的化合物類別，對肝臟DNA病毒具有強烈的，選擇性和特異性的抑制作用，體外研究顯示這些化合物對HBV復制有明顯的作用。目前臨床研究發(fā)展最深入的是替比夫定(LdT)。Ⅰ期臨床研究顯示此藥物在臨床毒理學方面是安全的，沒有線粒體毒性，沒有致突變的作用。
　　
　　一項Ⅱ期臨診治試驗包括了104名HBeAg陽性的患者，采用不同的擬方案52周比較療效：LdT每天400mg，LdT每天600mg，LdT400mg和拉米夫定100mg每天1次，LdT600mg和拉米夫定100mg每天1次，或者拉米夫定每天100mg。在接受替比夫定，聯(lián)合替比夫定和拉米夫定以及拉米夫定單獨使用的患者中，HBVDNA降低的中位數(shù)分別為-601，-599以及-457。采用PCR法未檢測到HBVDNA的百分比為61%，49%和32％。HBeAg消失的患者百分比為33％，17％和28％。發(fā)現(xiàn)有YMDD突變的HBV的患者為44％，122％和211％。替比夫定的安全性看起來與安慰劑相似。因此，本次研究肯定了替比夫定明顯的抗病毒效果，以及可靠的安全性，還有無法忽視的1年治療后的耐藥率(44％)。聯(lián)合替比夫定的拉米夫定并不比單獨的替比夫定優(yōu)越?；谶@些數(shù)據，Ⅲ期臨床研究已經展開。
　　
　　另外一個有希望的βL核苷類化合物是valLdC。正處于Ⅱ期臨床測試當中，初步的結果顯示出有意義的抗病毒效果且安全性好。聯(lián)合這兩種化合物作用于HBV復制的不同階段將會很有意義。
　　
　　(四)克拉夫定
　　
　　克拉夫定(LFMAU；12氟5甲基βL阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶)是一種嘧啶類似物，在體外研究中對HBV而不是對HIV有明顯的作用。活化的三磷酸胞苷抑制HBVDNA聚合物，但不是專職的鏈合成終止了。體外研究提示它對拉米夫定耐藥突變的HBV也有效。在美洲旱獺的疾病模型中，每日的劑量為10mg／kg克拉夫定導致病毒載量降低9log10。有趣的是，在撤藥后可以觀察到病毒載量推遲出現(xiàn)再次增高現(xiàn)象，并呈劑量依賴的方式。在治療動物時沒有觀察到與藥物相關毒性的證據。
　　
　　一項開放性的Ⅰ／Ⅱ期臨床非對照，劑量擴大的研究在35名患者中進行，患者接受克拉夫定治療28天，每天的劑量為10mg(n=10)，50mg(n=10)，100mg(n=10)，或是200mg(n=5)，治療期后追蹤觀察20周。在給藥期結束時，在10mg，50mg和100mg組中，血清中HBV　 DNA降低的中位數(shù)分別是248log10，274log10和29log10。有趣的是，類似于美洲旱獺的模型，在治療后的追蹤期結束時，緩慢而且推遲出現(xiàn)血清HNB　 DNA水平的反應現(xiàn)象，與基線相比HBV　 DNA中位數(shù)水平較低。克拉夫定的耐受性好，沒有嚴重的不良反應事件。另外一項關于克拉夫定治療12周的試驗也顯示了相當?shù)慕Y果，并肯定了它的安全性。
　　
　　這些初步的結果顯示，在治療HBV中克拉夫定有可能成為最有效的藥物之一。還需要進一步的研究以評估這種藥物的長期療效和安全性。