魚腥草注射液因嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報(bào)告大增,甚至致人死亡,2000年6月1日國家藥監(jiān)局發(fā)出通知暫停使用魚腥草注射液等7種含魚腥草成分的中藥注射劑,暫停所受理和審批其各類注冊申請。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)檢測中心的監(jiān)察,魚腥草注射液等7種注射劑在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)過敏性休克、重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng),甚至有導(dǎo)致病人死亡的事故發(fā)生,2006年以來該藥嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例大量增加。加上去年禁止使用的穿琥寧注射液,國家藥監(jiān)局已經(jīng)對兩種中藥注射劑進(jìn)行了封殺。其實(shí)目前中藥注射劑存在的安全隱患的問題非常突出:2001~2003年中藥不良反應(yīng)病例報(bào)告涉及的品種和數(shù)量成倍增加,2001年涉及到152個品種,2003年涉及到663個品種,其中中藥注射劑的不良反應(yīng)報(bào)告占中藥不良反應(yīng)報(bào)告總數(shù)的77.2%。如雙黃連注射液引起的藥品不良反應(yīng)就多達(dá)36種,從各類醫(yī)學(xué)期刊反應(yīng)的中藥不良反應(yīng)報(bào)告看,幾乎遍及了所有中藥注射劑。北京某大醫(yī)院曾經(jīng)三次購進(jìn)中藥注射劑,其中,雙黃連粉針劑是因?yàn)轭w粒大、工藝粗糙而放棄使用;穿琥寧注射劑是因?yàn)榘l(fā)生不良反應(yīng)造成血小板減少而停用;莪術(shù)油是因?yàn)閷?dǎo)致肺炎、過敏反應(yīng)嚴(yán)重而停用。我國政府及有關(guān)部門對于中藥注射劑帶來的安全隱患相當(dāng)重視,國家藥品不良反應(yīng)中心曾先后通報(bào)了清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥、魚腥草、蓮必治等注射液的不良反應(yīng),并對葛根素注射液的說明書做了修訂。其化學(xué)成分非常復(fù)雜、制備工藝有待完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠合理、臨床療效缺乏嚴(yán)格觀察。因此迫切需要從安全性、有效性、處方的合理性和工藝等方面對其進(jìn)行上市后的再評價(jià)。
1為什么使用中藥注射劑會帶來這么多風(fēng)險(xiǎn)中藥注射劑的質(zhì)量上存在許多問題,一些中藥注射劑在其有效成分、藥理、毒理、療效等不甚明了的情況下,輕易改變劑型(以前多為口服的丸散膏丹或片劑膠囊等),尤其是在缺乏科學(xué)與有效的內(nèi)在質(zhì)量控制手段,制劑工藝尚不夠完善的情況下制成針劑,應(yīng)用時(shí)常出現(xiàn)過敏反應(yīng)。中藥制劑上市之前都需要經(jīng)過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn),應(yīng)該來說藥物存在的安全隱患和不良反應(yīng)都應(yīng)該得以發(fā)現(xiàn),但是一些研究機(jī)構(gòu)急功近利的思想左右了臨床試驗(yàn)的嚴(yán)格性,一些中藥制劑經(jīng)過短期驗(yàn)證,倉促上市,一些單位一窩蜂開發(fā)中藥注射劑。某權(quán)威藥械單位研究了3種常用中藥注射劑,結(jié)果顯示,中藥注射劑藥品使用說明書所說的濃度在人體中都不可能達(dá)到,可是,藥品卻得到批準(zhǔn)。目前,世界上沒有一個注射劑像中藥注射劑那樣直接將天然原料藥經(jīng)過簡單工藝制成,并經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)上市;也未見到有效物質(zhì)含量不低于總固體物70%(靜脈用不低于80%)就能認(rèn)可的注射劑;更未見有10多個由不同天然藥制成、功能主治有別,而含量測定指標(biāo)一樣(如都測總黃酮)的注射劑。究竟中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)該怎樣定?另外,中藥制劑還存在一些難以克服的缺陷:①中藥本身的特殊性。與化學(xué)藥品相比,中藥存在品種來源復(fù)雜多樣,產(chǎn)地、采集、炮制和貯藏有差別,成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)多、質(zhì)量控制困難等特殊性。②中藥飲片質(zhì)量難以確認(rèn)。自古以來,中藥基原具多原性,據(jù)統(tǒng)計(jì),《中國藥典》記載的藥材,多原品種都接近30%,即使是一原性藥材,也可因生長環(huán)境,生長年限,采收季節(jié),采收時(shí)間,產(chǎn)地加工,炮制加工,貯藏條件等不同影響質(zhì)量,而這些因素往往憑感官無法確認(rèn)。③中成藥質(zhì)量難以確認(rèn)。有道是丸散膏丹,神仙難認(rèn),何況有時(shí)患者講不清服用藥品的外觀性狀,廠牌,批號,以致無法查質(zhì)量,目前中成藥的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性不是很強(qiáng),即使同一品名,同一廠牌,同一班組生產(chǎn)的藥品質(zhì)量也未必一致。④成分復(fù)雜和作用多樣性。每味中藥含有多種化學(xué)成分,包括多糖、蛋白質(zhì)、氨基酸類、鞣制、醌類化合物、香豆素類、木脂素類、黃酮類化合物、皂苷、生物堿、強(qiáng)心苷、揮發(fā)油等等,由于中藥基礎(chǔ)研究尚處于初始階段,很難確認(rèn)中藥注射劑發(fā)生何種化學(xué)反應(yīng)。⑤中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善。沒有統(tǒng)一的成分含量測定標(biāo)準(zhǔn)和方法,原料藥成分含量不定,注射劑含雜質(zhì)、植物蛋白,尤其是注射劑某些成分在配置或放置過程中發(fā)生變化,制劑中的雜質(zhì)與加入的助溶劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致過敏反應(yīng)。
2中藥注射劑可以引起哪些不良反應(yīng)首先是過敏反應(yīng),由藥物與病人的異常性引起,與劑量無關(guān),不可預(yù)測,這主要與藥物本身的成分如中藥有效成分多為大分子物質(zhì),其他成分也比較復(fù)雜和與制劑工藝有關(guān)?;颊咻斠汉蟛痪?,出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、大汗淋漓、惡心、嘔吐、煩躁、口唇發(fā)紺、呼吸急促、血壓降低等表現(xiàn);有的患者出現(xiàn)皮疹(蕁麻疹、大皰性紅斑樣藥疹、猩紅熱樣皮疹、剝脫性皮炎等)、全身瘙癢。其他過敏反應(yīng)涉及到呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)等,例如引起肝功損害導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高等。
3需要引起注意的中藥注射劑都有哪些2000年國內(nèi)主要醫(yī)學(xué)期刊報(bào)道中藥不良反應(yīng)82篇,共計(jì)103例,其中中藥注射劑共有65例,占所有不良反應(yīng)的63%,其中穿琥寧注射液16例(該藥已被國家藥監(jiān)局叫停),復(fù)方丹參注射液9例,雙黃連注射液11例,清開靈注射液6例,脈絡(luò)寧注射液5例,魚腥草注射液4例,紅花注射液2例,葛根注射液5例,參麥注射液2例,黃芪注射液2例,另外還有刺五加注射液、茵梔黃注射液、路路通注射液、當(dāng)歸寄生注射液、柴胡注射液、板藍(lán)根注射液、復(fù)方地龍注射液等等也有散在的不良反應(yīng)報(bào)告,也應(yīng)引起重視。
4怎樣看待中藥注射劑的這些不良反應(yīng)對待中藥制劑要采取辨證的兩分法:首先要克服對于中藥制劑盲目樂觀的態(tài)度,“純中藥制劑,無毒副作用”這種錯誤認(rèn)識不僅在部分民眾頭腦中存在,在少數(shù)專業(yè)人員頭腦中也存在,中藥制劑也是藥物,只要是藥物就是雙刃劍,弄得不好也會傷及自身,一定要提醒廣大群眾和醫(yī)學(xué)界要高度關(guān)注中藥制劑的不良反應(yīng)問題。同時(shí)也不要因?yàn)椤棒~腥草注射液”、“穿琥寧注射液”以及“龍膽瀉肝丸”事件而夸大中藥不良反應(yīng),搞起所謂的“中藥恐怖論”。1933年國外某期刊首次報(bào)道含馬兜鈴酸中藥引起慢性間質(zhì)性腎炎,并冠以“中草藥腎病”之名,在全球掀起軒然大波。其實(shí),該藥害純屬不合理用藥所致,卻被大肆炒作,什么“中草藥易傷腎”、“中藥腎毒性”、“中藥性腎病”,不一而足,這種極力夸大中藥不良反應(yīng)的觀點(diǎn),缺乏實(shí)事求是,也不可取。中藥是我們的祖先經(jīng)過數(shù)千年時(shí)間和億萬人次醫(yī)療實(shí)踐的結(jié)晶,是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的重要組成部分,已為中華民族的繁衍昌盛做出卓越貢獻(xiàn)。中藥既然是藥品,就不能要求它沒有不良反應(yīng),不能因?yàn)橹兴幊霈F(xiàn)一些不良反應(yīng)就對中藥失去信心?;前奉惖然瘜W(xué)藥品問世才60多年,出現(xiàn)不良反應(yīng)的數(shù)量和程度,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過應(yīng)用了幾千年的中藥,不也還在繼續(xù)應(yīng)用嗎?可以預(yù)料,今后還會有很多中藥不良反應(yīng)被不斷發(fā)現(xiàn),醫(yī)藥工作者應(yīng)當(dāng)在科學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)的今天,大力強(qiáng)化中藥監(jiān)測力度,盡可能多地發(fā)現(xiàn)中藥不良反應(yīng),這是保障人民用藥安全的需要,也是中藥向前發(fā)展的表現(xiàn)。中藥制劑現(xiàn)代化是中藥走向世界的必由之路,但是決不能急于求成,片面追求經(jīng)濟(jì)效益,而應(yīng)該腳踏實(shí)地從點(diǎn)滴做起,發(fā)揚(yáng)十年磨一針的精神,爭取出精品。
5以后該怎樣使用中藥注射劑
(1)盡可能不要和西藥聯(lián)合使用。近年來,由中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)象較為普遍,但不合理的應(yīng)用常常導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生,如五味子、山楂、烏梅、山茱萸等含有機(jī)酸的中藥及其制劑與四環(huán)素,紅霉素,磺胺類抗生素類藥物合用可形成結(jié)晶尿,血尿、尿閉等,在給噻嗪類藥物之前或給藥期間,長期或大劑量服用甘草,可發(fā)生嚴(yán)重的低血鉀甚至癱瘓。有資料表明,復(fù)方丹參注射液與0.9%生理鹽水合用會使不溶性微粒明顯增加;刺五加注射液、參麥注射液與5%葡萄糖混合后,混合液中2~10ml微粒明顯增加;清開靈注射液與青霉素配伍應(yīng)用也有不良反應(yīng);雙黃連與氨芐西林混合后色變深。因此,對臨床中西藥的配伍,特別是注射用藥時(shí)須謹(jǐn)慎。
(2)認(rèn)真審查患者的身體狀況,用藥個體化?;颊叩纳眢w素質(zhì)不同,對藥物的耐受力亦不同,不同患者同時(shí)使用同劑量的某種藥物,有的病人有過敏反應(yīng),有的則無任何反應(yīng),同一患者開始幾天無副反應(yīng),幾天后卻發(fā)生過敏反應(yīng)的也很多見,此外,年老體弱,嬰兒及肝腎疾病的患者,對藥物的耐受力也很差,易出現(xiàn)不良反應(yīng)。
(3)加大宣傳力度,要大力普及藥物常識,提高全民對“合理用藥”的認(rèn)識,加強(qiáng)自我保護(hù)意識,改變?nèi)藗冃哪恐械摹爸兴幇踩珶o副作用”觀念,認(rèn)識中藥的雙重性,不私自配藥,不輕信驗(yàn)方,以免造成不良后果。
(4)加強(qiáng)監(jiān)控。這是預(yù)防中藥不良反應(yīng)發(fā)生的具體方法,我們不僅要加強(qiáng)人們對中藥不良反應(yīng)的預(yù)防意識,而且還要建立中藥不良反應(yīng)的監(jiān)控系統(tǒng)和機(jī)構(gòu),以收集臨床不良反應(yīng)的資料,及時(shí)分析處理監(jiān)測結(jié)果,為決策部門,臨床醫(yī)生和科研人員提供中藥不良反應(yīng)分析數(shù)據(jù),使臨床醫(yī)生更好地掌握中藥在人群中的不良反應(yīng),做到早期診斷,及時(shí)處理,為科研人員在今后新藥的開發(fā)中提供臨床依據(jù),確保用藥的安全有效。
(5)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。中醫(yī)治病講究辨證論治,實(shí)踐中患者盲目只按病名或癥狀而錯用中藥的情況屢見不鮮,醫(yī)生因此用錯藥的也不罕見,一定要重視。
(6)重視過敏史。藥物不良反應(yīng)的患者往往有家族或個人過敏史,所以,了解患者既往有否家族或個人的藥物或食物過敏史,對減少不良反應(yīng)的發(fā)生很有好處。
(7)重視用藥劑量和療程,一般而言,用藥劑量大,療程長,較易出現(xiàn)不良反應(yīng),必須正確掌握用藥的劑量和療程。
(8)強(qiáng)調(diào)能口服中藥就不要選擇注射劑,在中藥不良反應(yīng)中,注射劑占70%以上,在注射劑中,靜脈注射的又遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肌內(nèi)注射的不良反應(yīng),因此,一定要堅(jiān)持能口服不注射,能肌內(nèi)注射不靜脈注射的原則,臨床上要特別加強(qiáng)對中藥注射劑不良反應(yīng)的監(jiān)測。
(9)準(zhǔn)備好處理不良反應(yīng)的迅速反應(yīng)機(jī)制。倘若患者抱病用藥添加不良反應(yīng),豈不雪上加霜,應(yīng)當(dāng)要有為人民健康負(fù)責(zé)的高度責(zé)任心,做好迅速處理不良反應(yīng)的思想準(zhǔn)備,技術(shù)準(zhǔn)備和物質(zhì)準(zhǔn)備,保持高度警惕,及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理不良反應(yīng),盡可能減少患者的痛苦。中藥注射劑60%的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后10分鐘內(nèi),臨床醫(yī)護(hù)人員要對患者密切關(guān)注1個小時(shí)左右,以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。另外,嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,從患者用藥開始,就要做好搶救過敏性休克的準(zhǔn)備。
(10)按照藥品使用說明書中規(guī)定的功能主治、注意事項(xiàng)以及用法用量使用中藥注射劑。