乙醇（酒精）具有肝毒性，飲酒者不管營養(yǎng)不良或營養(yǎng)良好都可促發(fā)肝細(xì)胞脂肪變性，但是原有營養(yǎng)不良狀態(tài)者，更易導(dǎo)致脂肪變并可在病理組織中看到酒精性馬洛里小體（Mallory body，又稱透明小體）；在超微結(jié)構(gòu)中則可見：肝內(nèi)脂滴積聚，線粒體增大，嵴膜變形和嵴粒脫落，晶體包裹異常渾濁，線粒體內(nèi)磷脂酰膽堿缺乏，并出現(xiàn)嚴(yán)重的膜結(jié)構(gòu)性改變；同時(shí)可見滑膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生，高爾基體增生和腫脹，肝細(xì)胞竇面變平和吞飲小泡或小泡脫落于肝竇內(nèi)。經(jīng)過酒精性肝炎后，脂肪變肝細(xì)胞壞死、纖維化最后引發(fā)肝硬化。
（1）ALD基本組織病理學(xué)特點(diǎn)
?、俑渭?xì)胞脂肪變性：肝細(xì)胞脂肪變性是ALD最早和最常出現(xiàn)的病變，長期嗜酒者肝穿刺活檢約90%可見肝細(xì)胞脂肪變性。ALD的主要脂肪變性形式為大泡性脂肪變，表現(xiàn)為肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)的圓形大脂滴，常將胞核擠向邊緣。早期脂肪變主要分布于肝腺泡結(jié)構(gòu)的3帶。當(dāng)脂肪變肝細(xì)胞達(dá)細(xì)胞總數(shù)的30%或以上時(shí)稱為酒精性脂肪肝。脂肪變加重可見以肝腺泡結(jié)構(gòu)的3帶為中心彌漫分布至2帶甚或1帶。脂肪變根據(jù)范圍可分為輕度（脂肪變的肝細(xì)胞達(dá)30%～50%）、中度（50%～75%）和重度（>75%）。無合并癥的單純性肝細(xì)胞大泡性脂肪變不引起明顯的炎癥或竇周纖維化。脂肪泡破裂可引起脂肪性肉芽腫，但較為少見。酒精性肝細(xì)胞脂肪變是可逆的，一般戒酒后2～6周脂肪變可消退。小泡性脂肪變較少見，約占ALD患者的1%。一般多見于乙醇攝入量>140g/d的嗜酒者，其特點(diǎn)為胞質(zhì)內(nèi)充滿著較多微小脂肪泡（多<1μm），致使肝細(xì)胞腫大呈泡沫狀，細(xì)胞核位于細(xì)胞中央。小泡性脂肪變主要位于肝腺泡結(jié)構(gòu)的3區(qū)，有時(shí)也可同時(shí)伴有大泡性脂肪變。嚴(yán)重時(shí)小泡性脂肪變可較彌漫，伴肝細(xì)胞內(nèi)淤膽、線粒體損傷，并可見肝細(xì)胞壞死。小泡性脂肪變常繼發(fā)于線粒體損傷和β氧化障礙。
?、诟渭?xì)胞變性、壞死、炎癥細(xì)胞浸潤：常見肝細(xì)胞呈氣球樣變及透明樣變和Mallory小體的形成。乙醛與微管蛋白結(jié)合損壞微管功能，使蛋白分泌受阻，液體滯留，導(dǎo)致肝細(xì)胞腫大、淡染呈氣球狀，故稱氣球樣變，有的肝細(xì)胞進(jìn)一步腫大，細(xì)胞骨架中間絲大部分消失，胞質(zhì)透明，又稱酒精性透明細(xì)胞。這些細(xì)胞內(nèi)有時(shí)含Mallory小體。Mallory小體是脂質(zhì)過氧化終末產(chǎn)物丙二醛使中間絲交聯(lián)、集聚，與胞質(zhì)內(nèi)因應(yīng)激而表達(dá)的熱休克蛋白泛素（ubiquitin）結(jié)合形成的大分子蛋白質(zhì)聚合物，在HE染色中，呈現(xiàn)鹿角狀或不規(guī)則形狀紫紅色團(tuán)塊，以泛素免疫染色呈強(qiáng)陽性。由Mallory最先發(fā)現(xiàn)，故得名。Mallory小體有趨化性，可引起中性粒細(xì)胞浸潤，戒酒后消失較慢。Fench等的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，酒精性肝炎和酒精性肝硬化的Mallory小體出現(xiàn)率分別為76%和95%。Savolainen等報(bào)道，Mallory小體的出現(xiàn)率與日均飲酒量有關(guān)，乙醇攝入量為40～80g/d時(shí)，Mallory小體形成增多，但較?。蝗粢掖紨z入量>80g/d，Mallory小體進(jìn)一步增多；而當(dāng)乙醇攝入量>160g/d，則Mallory小體形成相當(dāng)明顯。ALD病變越嚴(yán)重，Mallory小體越多，其廣泛形成是ALD發(fā)展為肝硬化的危險(xiǎn)因素。Mallory小體雖非ALD所特有，但在小葉中心見到明顯的Mallory小體形成對ALD有診斷意義。有時(shí)還可以見到巨大線粒體，小型肝細(xì)胞、肝細(xì)胞內(nèi)淤膽以及小膽管增生等。當(dāng)病變進(jìn)一步發(fā)展可見肝細(xì)胞壞死灶并伴中性粒細(xì)胞浸潤，有時(shí)可見凋亡小體，病變嚴(yán)重者可形成橋接壞死。
?、鄹卫w維化：酒精性肝纖維化發(fā)生較早，且較彌漫，常見3種類型病變。
竇周纖維化（perisinusoida fibrosis，PSF）正常竇周主要是纖細(xì)的網(wǎng)狀纖維（Ⅲ型膠原），僅在肝竇分叉處有少量Ⅰ型膠原。當(dāng)竇周有過多Ⅰ型膠原沉積時(shí)，稱為竇周纖維化。竇周纖維化常伴有竇毛細(xì)血管化，范圍廣泛時(shí)可影響代謝交換，增加竇內(nèi)阻力，引起門靜脈高壓。竇周纖維化按程度分3度：a.輕度。ALD早期即可出現(xiàn)，首先見于肝腺泡3帶中央靜脈周圍，網(wǎng)狀纖維染色可見局部竇壁網(wǎng)狀纖維增粗、變直，伸入肝細(xì)胞間窩或間隙，環(huán)繞肝細(xì)胞周圍。b.中度。Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維（尤以Ⅰ型膠原增多最為明顯）沿竇周沉積增多，環(huán)繞單個(gè)或小團(tuán)肝細(xì)胞，呈鐵絲網(wǎng)格狀或龜殼樣，范圍多較廣泛，可波及1/2或2/3的肝小葉，纖維明顯增粗，嚴(yán)重者致竇腔狹窄。c.重度。竇周纖維化明顯加重，被環(huán)繞的肝細(xì)胞萎縮、消失，膠原密集成網(wǎng)狀或形成纖維間隔，常致肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂。
終末靜脈周纖維化：是終末支肝靜脈壁及其周圍纖維化，靜脈周徑至少2/3發(fā)生纖維化增厚（>4μm），且隨病變發(fā)展而加重。終末靜脈周纖維化甚為常見，已被公認(rèn)為肝硬化發(fā)生的中間階段。終末靜脈周纖維化按發(fā)程度也分為3度：a.輕度。終末靜脈輕度增厚，常伴有小葉中心帶竇周纖維化，小葉結(jié)構(gòu)保存。b.中度。終末靜脈明顯增厚，伴有小葉中心纖維化，嚴(yán)重者形成小葉中心至匯管區(qū)（C-P）或中心至橋接（C-C）的纖維化，這是發(fā)展至肝硬化的重要中間環(huán)節(jié)。c重度。小葉中心帶廣泛纖維化，終末靜脈明顯增厚，管腔逐漸閉塞，最終形成靜脈閉塞性病變，常引起小葉內(nèi)廣泛的纖維瘢痕，肝門靜脈高壓。
匯管區(qū)及其周圍纖維化：ALD時(shí)匯管區(qū)膠原纖維增多，但無明顯炎癥細(xì)胞浸潤。匯管區(qū)周圍可見星芒狀纖維化，纖細(xì)的不全纖維間隔自匯管區(qū)呈放射狀伸入小葉內(nèi)。
長期大量飲酒，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛等的毒性作用不僅加重肝細(xì)胞代謝障礙，也直接刺激肝Kupffer細(xì)胞活化而分泌大量細(xì)胞因子激活肝星狀細(xì)胞，同時(shí)也直接刺激星狀細(xì)胞增生并合成大量細(xì)胞外基質(zhì)，使ALD纖維化常較明顯，呈現(xiàn)出較為特異的廣泛的竇周纖維化以及終末靜脈周纖維化，形成以3帶為中心的血管纖維間隔，最終形成小結(jié)節(jié)性肝硬化。
?。?）《酒精性肝病診療指南》中對酒精性肝病組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：酒精性肝病病理學(xué)改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為：單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。
?。?）ALD不同病期的發(fā)病機(jī)制及組織病理學(xué)特點(diǎn)：慢性乙醇損害可導(dǎo)致多種類型肝組織病理上的改變，包括脂肪變性、肝細(xì)胞腫脹壞死、肝細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞浸潤、肝靜脈硬化、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的增殖以及線粒體的畸變等。盡管早期酒精性脂肪肝也出現(xiàn)其他的組織病理學(xué)改變，諸如脂肪變性、肝細(xì)胞腫脹壞死、凋亡、中性粒細(xì)胞炎性浸潤等，但Mallory小體以及進(jìn)展性的肝硬化仍然是人類早期酒精性脂肪肝的特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)。
?、倬凭灾靖危褐咀冃允蔷凭灾靖巫畛Ｒ姷慕M織學(xué)改變，發(fā)生率在10%～90%。酒精性脂肪肝的形成原因是脂肪的代謝紊亂如脂肪酸的氧化率下降、三酰甘油的合成增加、脂肪的輸出減少以及肝外的脂肪動(dòng)員等。此期主要是由于乙醇在肝內(nèi)代謝過程中，使氧化型輔酶Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔酶Ⅰ，因而氧化型輔酶Ⅰ減少，還原型輔酶Ⅰ增多，成為合成脂肪酸的原料，刺激脂肪合成，同時(shí)乙醛和大量的還原型輔酶Ⅰ抑制線粒體功能，使脂肪酸氧化發(fā)生障礙，加上營養(yǎng)不良和微管系統(tǒng)損壞導(dǎo)致肝脂蛋白合成、分泌受阻，減少肝內(nèi)脂肪向肝外轉(zhuǎn)運(yùn)，結(jié)果肝三酰甘油的清除率下降，影響肝脂肪代謝，形成酒精性脂肪肝。酒精性脂肪肝的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為脂肪變性；而肝脂肪變性和脂肪浸潤與脂代謝紊亂，如脂肪酸氧化率下降、三酰甘油的合成增加、脂肪輸出減少以及肝外脂肪動(dòng)員等密切相關(guān)。肝脂肪浸潤可分為大泡（每個(gè)肝細(xì)胞形成一個(gè)大的脂滴）和小泡（每個(gè)肝細(xì)胞形成幾個(gè)小的脂滴）樣浸潤。小泡樣脂肪變性和酒精泡沫樣脂肪變性屬同一病理過程，大量微小脂滴（小于1μm）將肝細(xì)胞的細(xì)胞核包裹在中央。肝脂肪的沉積具有多樣性和沉積區(qū)域的不一致性，主要聚集在肝靜脈以及門靜脈、肝小葉靜脈區(qū)及其周圍。目前發(fā)現(xiàn)，脂肪變性是ALD的早期改變，當(dāng)去除乙醇影響因素后，脂肪變性可恢復(fù)正常。但也有研究表明，在脂肪出現(xiàn)異常變化過程中發(fā)生的代謝紊亂可使肝細(xì)胞遭受進(jìn)一步損害。肝沉積的脂肪越多，肝細(xì)胞遭受損害的易感性就越高。而乙醇誘導(dǎo)的脂肪肝，極易受氧化應(yīng)激以及內(nèi)毒素、炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)，而進(jìn)一步加重肝病理性損傷。最近有研究發(fā)現(xiàn)，酒精性脂肪肝病變過程中，過氧化物酶受體表達(dá)的減少可能在肝損傷的發(fā)生、發(fā)展上起到了重要作用。
?、诰凭?a href="http://yogiovani.com/ganyan/" target="_blank" class="keylink">肝炎（ASH）：此期則主要是由于乙醇代謝產(chǎn)生的乙醛使肝細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)之一的微管受損，而且乙醛與微管蛋白的結(jié)合，阻止了微管蛋白的再結(jié)合，使微管內(nèi)微管蛋白聚合，細(xì)胞間蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)引起肝內(nèi)蛋白蓄積，蛋白吸收水導(dǎo)致水潴留，肝細(xì)胞呈氣球樣腫脹。而且，乙醇氧化過程中激活黃嘌呤氧化酶，增加超氧離子和自由基的生成，同時(shí)乙醛結(jié)合GSH使其含量減少，引起脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞質(zhì)的磷脂溶解導(dǎo)致質(zhì)膜流動(dòng)性和通透性的改變，從而大量鈣離子（Ca2+）內(nèi)流，引起細(xì)胞凋亡。當(dāng)血中乙醇濃度過高時(shí)，肝細(xì)胞內(nèi)MEOS激活，使異種抗原和某些藥物代謝為肝毒性物質(zhì)的可能增加，同時(shí)肝細(xì)胞對毒性物質(zhì)的敏感性增加，于是導(dǎo)致細(xì)胞的毒性損傷。其次，乙醛等活性物質(zhì)可使肝細(xì)胞成分抗原性發(fā)生改變，引起抗原抗體反應(yīng)和細(xì)胞毒損傷，氧耗增加，肝小葉中央靜脈周圍缺氧，加重肝細(xì)胞的損傷。此外，乙醇還可以導(dǎo)致自由基介導(dǎo)的肝損害。酒精小體可引起免疫反應(yīng)，由免疫復(fù)合物形成的沉積，成為持續(xù)性肝損傷的又一原因。長期大量的乙醇攝入可導(dǎo)致以中性粒細(xì)胞浸潤為特征的脂肪性肝炎。肝實(shí)質(zhì)內(nèi)中性粒細(xì)胞的浸潤程度，可作為評價(jià)肝組織病理學(xué)變化的重要指標(biāo)。在酒精性脂肪肝的病理學(xué)改變中，肝的中性粒細(xì)胞浸潤具有重要病理學(xué)價(jià)值。即使去除影響脂肪沉積因素后，脂肪性肝炎很少（＜10% ）能恢復(fù)到正常肝組織學(xué)結(jié)構(gòu)。肝脂肪的異常蓄積被認(rèn)為是炎癥進(jìn)展的必要條件，因?yàn)榫凭灾靖胃状嬖诟鞣N誘發(fā)炎癥的因素。脂肪性肝炎進(jìn)展為肝臟纖維化、肝硬化的發(fā)生率高達(dá)50%，同時(shí)肝相關(guān)性疾病的發(fā)生率和病死率也明顯上升。研究表明，對脂肪性肝炎進(jìn)行干預(yù)，可有效減少和延緩肝纖維化以及肝硬化發(fā)生、發(fā)展。人類脂肪性肝炎形態(tài)學(xué)類型，包括單核細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞變性、氣球樣變、腫脹壞死等病理學(xué)改變。最近研究表明，肝細(xì)胞凋亡也是酒精性肝炎的重要病理學(xué)標(biāo)志。在肝脂肪異常蓄積誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程中乙醇發(fā)揮了重要的作用。同時(shí)，大量攝入富含未吸收的脂肪酸及增加鐵負(fù)荷誘發(fā)的氧化應(yīng)激也可加重炎癥反應(yīng)過程。
?、劬凭愿卫w維化：肝小葉靜脈周圍的肌成纖維細(xì)胞增殖，星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞在乙醛的作用下均表現(xiàn)為膠原的蓄積，產(chǎn)生層粘連蛋白及Ⅰ、Ⅲ型膠原。另外，乙醛與前膠原肽形成復(fù)合物，還可抑制膠原合成的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致膠原合成增加。同時(shí)，乙醇的另一產(chǎn)物乳酸也能刺激肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生膠原，肝細(xì)胞變性壞死刺激膠原增生，炎癥介質(zhì)可刺激肝間質(zhì)載脂細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維細(xì)胞，肝代謝異常引起的脯氨酸也刺激膠原的合成。
④酒精性肝硬化：持續(xù)酗酒者肝纖維化可最終發(fā)展為肝硬化。纖維化從中央靜脈逐漸向竇壁周圍延伸，形成竇周纖維化，向匯管區(qū)擴(kuò)展，然后進(jìn)一步彌漫包繞肝小葉，最終形成肝硬化。肝硬化代表膠原降解低于合成，膠原酶活性降低。肝靜脈區(qū)域的纖維化在脂肪肝纖維化進(jìn)程中被認(rèn)為是不可逆的第一步，并最終導(dǎo)致肝硬化。脂肪肝纖維化進(jìn)程的特點(diǎn)是星形細(xì)胞（HSCs）的增殖并轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞。盡管有研究表明幾類分子在脂肪肝纖維化進(jìn)程中起到了作用，但是酒精性脂肪肝炎癥損傷和纖維化進(jìn)展的具體發(fā)病機(jī)制仍未詳細(xì)闡明，需進(jìn)一步研究。
